哈尔滨医科大学揭示结直肠癌治疗新策略

5月28日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Inhibition of HDAC2 sensitises antitumour therapy by promoting NLRP3/GSDMD-mediated pyroptosis in colorectal cancer”的研究论文。本研究中，研究数据揭示了HDAC2在抑制NLRP3/ gsdmd介导的结直肠癌细胞焦亡中的关键作用，并强调了HDAC2作为抗肿瘤治疗的潜在治疗靶点。

研究背景

结直肠癌（CRC）在全球癌症发病率和死亡率中约占10%。大约有一半的CRC患者终会发展为转移性结直肠癌（mCRC），化疗和靶向治疗是主要的治疗方式。氟尿嘧啶作为化疗的基本药物，与奥沙利铂或伊立替康联合使用，可以延长mCRC患者的生存时间。多靶点激酶抑制剂雷帕霉素已被批准用于治疗对标准化疗产生耐药性的mCRC患者。然而，5-氟尿嘧啶（5-FU）联合化疗的有效率低于40%，雷帕霉素的有效率仅为1.5%，而晚期结直肠癌（mCRC）患者的5年生存率仍低于20%。迫切需要提高结直肠癌的抗肿瘤治疗效果。

越来越多的证据表明，诱导焦亡可以显著提高对肿瘤的治疗效果。热亡主要是通过gasdermin家族蛋白的成孔功能进行的，其中值得注意的是gasdermin D (GSDMD)和gasdermin E (GSDME)，这两种蛋白都被广泛研究。激活GSDMD或GSDME驱动的焦亡可能成为一种有希望的治疗各种癌症的方法，提供了绕过肿瘤细胞中经常观察到的一些耐药机制的潜力。然而，GSDME在CRC中下调甚至沉默。因此，激活GSDMD介导的焦亡的治疗策略值得探索。

研究进展

在体内，研究人员利用结直肠PDX模型进一步评估联合抗癌药物和HDAC2抑制剂SCA对CRC进展的影响。研究结果显示，在BP0036模型中，与仅使用瑞戈非尼的对照组相比，采用瑞戈非尼联合SCA治疗12天后，肿瘤生长抑制率显著提高。同样，采用5-FU联合SCA治疗组的抑制率也明显高于仅使用5-FU的对照组。在BP0159模型中也观察到了类似的趋势。研究人员还在SW620结肠癌异种移植物中验证了这些发现，联合治疗在肿瘤抑制方面优于单药治疗。此外，将HDAC2选择性抑制剂与上述方案联合使用，显著降低了肿瘤负荷。在联合SCA治疗组中观察到了NLRP3表达水平的升高和GSDMD的剪切增加。为了严格评估SCA的特异性，研究人员进行了RNA干扰（RNAi）救援实验，选择性地耗竭NLRP3。值得注意的是，通过siRNA介导的NLRP3敲低能够有效地缓解由HDAC2抑制剂治疗引起的细胞焦亡，阻止GSDMD的裂解和LDH的释放。此外，NLRP3敲低逆转了SCA引起的细胞毒性效应和细胞焦亡率。这些发现证实，SCA诱导的细胞焦亡反应在很大程度上依赖于NLRP3。这些结果表明，HDAC2抑制剂（SCA）的组合可以增强结直肠癌对抗肿瘤疗法的敏感性。

HDAC2与H3K27ac/p-P65/NLRP3相关，可预测预后，是结直肠癌（CRC）的一个有前途的治疗靶点。

研究结论

综上，本研究结果强调，在结直肠癌中，HDAC2的过度表达会导致NLRP3的表观遗传抑制，从而阻碍药物治疗引起的细胞焦亡。抑制HDAC2可以促进H3K27ac-BRD4-p-P65复合物的形成，从而促进NLRP3的转录。因此，靶向HDAC2已成为提高传统治疗手段效果的一种新方法。