靶向P53通路，加科思又一抗肿瘤新药获批临床

中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网近日公示，加科思又一款1类新药获得临床试验默示许可：JAB-30355片获批临床，拟开发用于携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤。根据加科思公开资料，这是一款高活性口服p53 Y220C激活剂，该产品目前正在美国进行针对晚期实体瘤患者的1/2a期临床研究。

截图来源：CDE官网

P53是人类癌症中常发生突变的单一基因，约50%的癌症患者都存在P53基因突变。作为转录因子，p53蛋白可以调控众多下游信号通路，通过促进细胞周期停滞、细胞凋亡和细胞衰老发挥肿瘤抑制作用。p53 Y220C突变是一种发生在p53的DNA结合域的常见突变，携带这一突变的p53难以维持稳定的DNA结合域构象，无法完成应有的DNA调控功能。

JAB-30355正是加科思自主研发的一种用于治疗携带P53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者的口服生物活性小分子激活剂。今年4月，JAB-30355的临床前数据于2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上以摘要形式公布。在研究中，该产品表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，在卵巢癌、胰腺癌、胃癌和小细胞肺癌的多个CDX和PDX模型中诱导肿瘤生长停滞或消退，总体具有良好的耐受性。

值得一提的是，与通常的小分子抑制剂不同，靶向p53的小分子药物需要恢复p53失去的功能而不是抑制p53的正常功能。此外，p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，因此研发针对p53的药物颇具难度。根据加科思官网介绍，该公司依托于独有的诱导变构药物发现平台，聚焦于具有重大临床价值的难成药靶点，旨在系统性地阐明蛋白变构机制，发现可诱导变构的分子结合位点，发现与设计新型变构分子，从而“攻克”难成药靶点。

除了靶向p53的小分子新药，加科思在研管线中还有其它靶向传统被认为“不可成药”靶点的新药正在研发中，包括了KRAS G12C变构抑制剂、SHP2选择性变构抑制剂、KRASmulti抑制剂、小分子KRAS G12D抑制剂等等。

以下整理加科思研发管线：

据加科思官网介绍，该公司目前的产品管线策略为围绕靶向疗法及肿瘤免疫两大方向六大信号通路布局，包括了KRAS信号通路、MYC信号通路、肿瘤代谢通路、P53信号通路、RB信号通路、肿瘤免疫通路。在靶向疗法领域，加科思已有处于不同阶段的超10款产品在研，其中戈来雷塞已于今年5月在中国递交上市申请，并被CDE纳入优先审评；在肿瘤免疫领域，加科思在研产品则包括了两款免疫刺激性抗体偶联药物（iADC），以及PARP7抑制剂、CD73人源化单克隆抗体等。