上海仁济医院杨国良、上海交大苏现斌膀胱腺癌病因新解引发关注

6月7日，病理学期刊《Journal of Pathology》在线刊发题为“Beyond driver mutations: exploring the landscape of mutational signatures in adenocarcinomas of the bladder”的特邀述评文章，对近日上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科杨国良团队及上海交通大学苏现斌等合作在《Journal of Pathology》发表的题为“Mutational signature and prognosis in adenocarcinoma of the bladder”的论文进行评论。

仁济医院此项合作研究首次系统揭示膀胱腺癌的突变指纹，发现化合物诱导致癌相关的T>A碱基改变普遍存在于中国膀胱腺癌患者，进一步的生存分析发现具有该指纹的患者预后好于具有APOBEC相关突变指纹的患者。评论文章认为，“该研究明确了环境风险因素在中国膀胱腺癌人群中的主要作用”。通过深入讨论突变指纹在差异诊断及治疗预测等领域的潜在应用，评论文章认为“对突变特征的更深入理解有望通过提供基于肿瘤突变模式的个性化治疗方案来变革精准肿瘤学”。

研究背景

膀胱癌是全球常见的恶性肿瘤，每年有超过50万例新发病例和20万例死亡。其中膀胱腺癌是一种罕见类型，占膀胱恶性肿瘤的0.5%~2%。根据原发部位不同，可分为非脐尿管腺癌（primary bladder adenocarcinomas， BAC）和脐尿管腺癌（urachal adenocarcinoma， UAC）。膀胱腺癌早期诊断困难，主要原因是膀胱腺癌临床症状与膀胱移行上皮癌极其相似，但血尿、膀胱刺激症状出现较晚，尽管尿液中黏液的出现可以提示肿瘤发生于腺上皮，但膀胱腺癌没有特异性临床症状。

膀胱腺癌恶性程度高，浸润深、转移早，多数对放疗和化疗不敏感，手术仍是主要的治疗手段。对于不可切或转移的膀胱腺癌，目前无一线的化疗方案推荐，主要推荐FOLFOX方案（奥沙利铂，亚叶酸，5-FU）或GemFLP（吉西他滨，5-FU,亚叶酸和顺铂）进行化疗。膀胱腺癌患者的生存率较差，5年无病生存率约为50%，尚无有效的常规或靶向疗法，因此迫切需要分子生物学理解以加快治疗开发。关于膀胱腺癌基因突变的研究，此前大多针对有限驱动基因进行靶向分析，缺乏全面的分子图景，膀胱腺癌的致病原因尚不明确。

研究发现

仁济医院团队收集了23例中国膀胱腺癌患者的样本，并进行了整合多组学研究。该研究系统展示了膀胱腺癌的全局突变和转录组学景观，并首次揭示了该疾病中普遍存在的化学致癌物相关突变指纹特征。该研究明确了膀胱腺癌的致病原因，提示化疗联合免疫治疗可能提供新的治疗手段。

具体而言，全外显子测序揭示了膀胱腺癌的碱基改变特征，与尿路上皮癌和结直肠腺癌相比，膀胱腺癌突变谱的一个突出特征是T>A碱基改变的比例更高。其中只在两个样本中内源性APOBEC活性相关的COSMIC Signature 2和13指纹占比较高，而在大多数样品中则发现了高比例的、与化学致癌物暴露相关的 Signature 22 贡献的T>A碱基改变（图1a）。膀胱腺癌中 T>A 变化常见的三核苷酸特征是 5'-CTC-3' 和 5'-CTG-3'，可能与马兜铃酸有关。马兜铃酸相关突变指纹之前在其他肿瘤类型如尿路上皮癌、UTUC、肾癌、肝癌中也被发现，但在膀胱腺癌中是首次报导。

上述突变分析显示两名患者的样本因高水平的APOBEC相关突变特征而与大多数样本不同，转录组分析显示这两组样本也表现出不同的基因表达模式。虽然传统的 BAC 和 UAC 分类中两组的无进展生存率（progression-free survival，PFS）没有统计学意义，但与仅具有化学致癌物相关特征的样本相比，具有高水平APOBEC相关突变特征的膀胱腺癌样本具有更高的疾病进展风险（图1b）。该研究结果证实膀胱腺癌中存在突变特征和基因表达模式的不同亚型，提示膀胱腺癌存在的分子和预后异质性（图1c）。

图1. 主要发现。（a）膀胱腺癌中两组主要的突变指纹。（b）膀胱腺癌中 BAC 与 UAC 或不同突变指纹分组之间的 Kaplan-Meier PFS生存曲线对比。（c）膀胱腺癌中存在突变指纹及预后不同的异质性分组。

研究结论

仁济医院团队这一研究提供了膀胱腺癌的多组学景观，首次报导了中国膀胱腺癌患者中普遍存在化学致癌物相关突变特征，提示其病因并将有助于设计预防策略及治疗方案的开发。