中国药科大学研究团队发现肝细胞癌新型联合治疗策略

6月14日，中国药科大学研究团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Lefamulin Overcomes Acquired Drug Resistance via Regulating Mitochondrial Homeostasis by Targeting ILF3 in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，研究结果表明，ILF3-MRPL12轴赋予HCC细胞耐药性，ILF3是克服耐药性的潜在治疗靶点，lefamulin可能是TKIs治疗HCC的新型联合治疗策略。

研究背景

肝癌是全球癌症相关死亡的第四大原因，肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学类型，约占肝癌病例的90%。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，于2007年被批准为一种用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全身性药物。此后，瑞戈非尼被批准用于晚期肝细胞癌的二线治疗，仑伐替尼作为一线药物被发现不劣于索拉非尼。尽管HCC免疫疗法的进展也为患者带来了希望，但其疗效仍然有限。索拉非尼仍然是肝细胞癌的基石治疗，得到了强有力的证据和临床经验的支持。不幸的是，只有大约30%的患者可以从索拉非尼中获益，而且这一人群通常在6个月内获得耐药性。然而，耐药性背后的机制尚未完全阐明，并且仍然知之甚少。因此，迫切需要寻找新的治疗靶点和药物来克服索拉非尼耐药性。

研究发现

在研究中，研究人员通过从包含1430种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库中进行功能筛选，将包括retapamulin、valnemulin和lefamulin在内的pleuromutilin抗生素确定为索拉非尼致敏药物的候选药物。Lefamulin靶向ILF3蛋白的丙氨酸-99位点，干扰GCN5和CBP介导的赖氨酸-100位点乙酰化，抑制ILF3介导的MRPL12转录和随后的线粒体生物发生。Lefamulin在小鼠中耐受性良好，不仅直接抑制肿瘤进展，而且在细胞系来源的异种移植物（CDX）和流体动力学注射小鼠模型中克服了耐药性并增强了索拉非尼和瑞戈非尼的抗肿瘤作用。这些发现可能提供了一种ILF3-MRPL12轴在索拉非尼耐药中的新机制，以及lefamulin和靶向治疗联合治疗HCC的策略。

研究结论

综上所述，研究结果表明，ILF3-MRPL12轴赋予HCC细胞耐药性，ILF3是克服耐药性的潜在治疗靶点，lefamulin可能是TKIs治疗HCC的新型联合治疗策略。