Cell重磅：激活4-1BB，治疗乙肝

乙型肝炎病毒（HBV）是一种嗜肝性、非细胞病变的DNA病毒，因其能够引起持续性感染而闻名，终可能导致肝硬化和肝细胞癌。HBV具有独特能力，能够逃避宿主固有免疫系统的检测，因此在调节急性感染的消退过程中，适应性细胞免疫和体液免疫反应占据了中心地位。尤其是CD8+T细胞，通过产生抗病毒细胞因子和清除感染的肝细胞，在病毒清除过程中发挥了关键作用。然而，在大多数新生儿/围产期感染和一小部分成年人感染者中，HBV的持续存在凸显了适应性免疫反应的失败。

逆转功能失调的CD8+T细胞对于治疗慢性乙型肝炎至关重要，但具体的分子靶点尚不明确。

2024年6月18日，意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所的研究人员在国际学术期刊 Cell 上发表了题为：Therapeutic potential of co-signaling receptor modulation in hepatitis B 的研究论文。

该研究探索了功能失调的HBV特异性CD8+T细胞的行为和潜在的治疗靶点，发现肝细胞启动可诱导功能失调的CD8+T细胞中的关键共信号受体，长时间的HBV抗原刺激产生一个自我更新的、长寿命的、异质性的T细胞库，在慢性HBV感染中，激活4-1BB（一种T细胞共刺激免疫检查点分子）显示出较高潜力的恢复功能受损的CD8+T细胞。这项研究提示我们，靶向所有功能受损的T细胞，有望治疗慢性HBV感染。

HBV研究中的一个未解之谜是，在感染过程中T细胞何时以及在何处被启动。传统的免疫学观点认为，未成熟淋巴细胞首先在次级淋巴器官中接触抗原。然而，在HBV感染新生小鼠模型的最新实验中，提出了一个引人注目的新观点——肝脏本身可能是初始HBV特异性CD8+T细胞的主要启动地点。这种不寻常的环境是由肝血窦的独特解剖结构所促进的，这可能对随后的免疫反应产生深远影响。

值得注意的是，CD8+T细胞的肝细胞启动会触发局部激活和增殖，但不会将其导向效应细胞。相反，它启动了一个独特的分化程序，最终导致T细胞表型失调。尽管这些细胞似乎对IL-2、IL-4、IL-6、IL-7有反应，但利用各种协同抑制受体阻断或激动性共刺激逆转这种功能障碍的潜力尚未得到充分探索。考虑到PD-1阻断的初步临床试验结果令人失望，这项研究的意义更加深远。

近期的研究已经发现了慢性感染和癌症中存在的多种T细胞亚群，这些T细胞亚群在进化上相关联，对治疗性共信号受体调节的反应各不相同。然而，这种异质性在多大程度上是由肝细胞启动的，以及由此对每种T细胞亚群对免疫治疗干预的反应产生的影响尚不明确。

新生儿/围产期的HBV感染通常会经历一个高病毒复制、低肝脏炎症的初始阶段，这一阶段之前被称为“免疫耐受期”。然而，最近的研究挑战了这一观点，揭示了即使在该阶段也存在活跃的HBV特异性T细胞反应和肝癌发生事件，因此这一阶段被重新命名为“高复制、低炎症期”（HRLI）。这凸显了对于HBV感染者尽早开始治疗的必要性。

由于抗病毒药物在感染初期的效力有限，因此，免疫调节成为一种有潜力的补充策略，以增强抗病毒效果。遗憾的是，我们对年轻患者免疫反应的有限了解限制了新型免疫疗法的发展。

该研究旨在解决这些不足之处，探索HBV感染导致肝细胞启动所引起的T细胞功能障碍的特性，并评估逆转这种功能障碍的治疗方法。

该研究分析了肝细胞启动期间的共信号受体，并追踪了功能受损的HBV特异性CD8+T细胞的轨迹和命运。早期，这些细胞上调PD-1、CTLA-4、LAG-3、OX40、4-1BB和ICOS的表达。虽然阻断共抑制受体的效果微乎其微，但激活4-1BB和OX40将它们转化为抗病毒效应器。长时间的抗原刺激导致一个自我更新、长寿命、异质性T细胞群体，具有独特的转录组特征，这包括功能受损的祖细胞/干细胞样T细胞（TSL）和两种不同的功能受损的组织驻留记忆T细胞（TRM）。虽然4-1BB表达在所有细胞中都得到维持，但OX40表达仅限于TSL细胞。在慢性感染情况下，只有4-1BB刺激才具有抗病毒活性。

在乙型肝炎E抗原阳性（HBeAg+）慢性患者中，4-1BB激活显示出较高潜力的恢复功能受损的CD8+T细胞。这些结果表明，靶向所有功能受损的T细胞，而不是仅靶向TSL细胞，有望治疗慢性HBV感染。