Cell：STING通路诱导神经元铁死亡，可作为多发性硬化症治疗靶点

炎症与神经退行性病变之间的复杂相互作用在多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）中得到了充分体现，这也是中枢神经系统（CNS）中最常见的自身免疫病。在多发性硬化症病程中，持续的炎症不断挑战神经元，导致神经退行性病变和神经功能障碍的恶化。

虽然免疫抑制药物在调节多发性硬化症中侵入中枢神经系统的免疫细胞方面有效，但它们无法干预进展性神经退行性病变。因此，迫切需要通过直接作用于神经元的神经保护疗法来阻止多发性硬化症和其他神经退行性疾病的炎症诱导的神经退行性病变。

2024年6月德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis 的研究论文。

该研究发现，STING仅在炎症条件下在人类和小鼠神经元中表达，神经元STING激活导致自噬性GPX4降解和神经元的铁死亡，而靶向神经元STING可防止炎症引起的神经退行性病变。

该研究表明，STING是神经炎症应激反应（NISR）的核心调控因子，它将炎症与谷氨酸信号通路整合起来，导致神经元的铁死亡，而靶向神经元STING可防止炎症引起的多发性硬化症的神经退行性病变。

对多发性硬化症的研究已经阐明了侵入性免疫细胞和中枢神经系统中的胶质细胞（特别是小胶质细胞和星形胶质细胞）在引发慢性神经炎症中所发挥的重要作用。相反，神经元通常被认为是这些神经炎症挑战的被动靶点，主要是由于它们对免疫相关基因的低表达以及对炎症刺激的有限形态变化和增殖能力。然而，越来越多的研究表明，神经元在感知到一系列细胞因子或应激因子后启动神经炎症应激反应（NISR），从而积极参与炎症过程的观点。尽管中枢神经系统炎症期间的NISR组成尚未完全阐明，但它很可能决定神经元的命运。

实际上，神经元不仅被动地对细胞因子作出反应以维持稳态和指导发育，它们还具有主动调节免疫应答的能力。中枢神经系统炎症中神经元的主动参与可以通过神经元对干扰素-γ（IFNγ）的反应来阐明。在多发性硬化症和其他神经退行性疾病中，IFNγ是中枢神经系统中高度丰富的细胞因子。IFNγ与神经元上的Ⅱ型干扰素受体结合，诱导信号转导和STAT1的表达和磷酸化，随后诱导干扰素反应基因（IRG）的表达。

在嗜神经病毒感染的小鼠模型中，神经元Ⅱ型干扰素反应决定性地通过CCL2的分泌和随后的吞噬细胞招募来调节突触切割。此外，IFNγ调节外周神经系统中的谷氨酸依赖性钙电流，表明细胞因子信号可改变神经元离子稳态。

尽管很可能是IFNγ在建立神经炎症应激反应（NISR）方面发挥关键作用，但尚不清楚IFNγ信号如何与其他应激源整合。此外，在不同暴露时间下，非经典INFγ信号通路也被激活。然而，它们对神经炎症反应的贡献及其在炎症诱导的神经退行性病变中的潜在作用尚未被研究。

除了细胞因子外，神经炎症期间的神经元稳态还受到神经元离子失衡的挑战。其主要贡献者是过量的细胞外谷氨酸，其来源包括来自死亡细胞的谷氨酸释放、免疫细胞的活性谷氨酸分泌以及神经胶质细胞（尤其是星形胶质细胞）的谷氨酸代谢障碍。过量的细胞外谷氨酸会导致兴奋性毒性，这是由离子型谷氨酸受体激活后细胞内钙离子积累引起的，但也可能来自细胞内储存的钙释放，这扰乱了神经元钙平衡，而钙平衡是神经元完整性、突触功能和生存的关键决定因素。

与神经元不同，免疫细胞等非兴奋性细胞主要依赖于钙池调控钙内流（store-operated calcium entry，SOCE）。这一过程始于内质网（ER）的钙离子释放，促使内质网跨膜钙离子感应蛋白（STIM1和STIM2）转移到内质网与细胞膜之间的接触点。在那里，它们与钙离子释放激活钙离子（CRAC）通道（例如ORAI1）聚集在一起。这使得钙离子从细胞外空间流入细胞内，并随后补充内质网储存的钙离子。有趣的是，最近的研究发现，内质网钙离子释放也是神经炎症期间谷氨酸兴奋性细胞死亡的关键贡献者。然而，尽管内质网钙离子耗竭（ERCa2+D）会加剧谷氨酸诱导的神经元钙离子积累，但其与炎症信号通路的相互作用以及STIM迁移对中枢神经系统炎症期间神经元命运的影响仍不清楚。

鉴于神经炎症应激反应（NISR）的组成尚不明确，它是由多种炎症信号分子（例如细胞因子和谷氨酸）诱导产生的，该研究尝试定义其功能开关，以整合这些信号分子并决定神经元的命运。该研究发现，在神经元中，干扰素基因刺激因子（STING）是一个可靶向的主调节因子，它在炎症和离子失衡的交叉点起作用，是驱动炎症诱导的神经退行性病变的关键因素。

具体来说，该研究通过解析神经炎症应激反应（NISR），发现多发性硬化症（MS）及其小鼠模型中的神经元会诱导干扰素刺激基因（STING），然而，激活神经元STING需要将其从STIM1上解离下来，这一过程由谷氨酸兴奋毒性触发。这种解离引发了非经典STING信号通路，导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的自噬降解，这对神经元的氧化稳态至关重要，并引发铁死亡（ferroptosis）。靶向神经元STING的基因和药物干预可以保护免受炎症诱导的神经退行性病变。

总的来说，该研究将STING定位为有害的神经炎症应激反应（NISR）的核心调控因子，将炎症与谷氨酸信号整合起来导致神经细胞铁死亡，并将其作为多发性硬化症的神经退行性病变的有潜力的新靶点。