新视角！浙江大学发文：发现肝癌治疗潜在药物靶点

6月11日，浙江大学研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“The RNF214-TEAD-YAP signaling axis promotes hepatocellular carcinoma progression via TEAD ubiquitylation”的研究论文，研究数据揭示了RNF214是Hippo信号通路中的关键组分，并形成了RNF214-TEAD-YAP的信号转导轴，这表明RNF214是肝癌的致癌基因，可能是肝癌治疗的潜在药物靶点。

研究背景

泛素是一种可以与蛋白质底物共价结合的小型信号蛋白。这一过程被称为泛素化或泛素化修饰，是真核生物中主要的蛋白质翻译后修饰之一。泛素化反应依次由泛素激活酶（E1）、泛素共价连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）催化。到目前为止，已在人类中检测到至少43948个泛素化位点，涉及14692种泛素化蛋白质，这表明泛素化与复杂的生物学过程有关。

泛素化是一个非常特异的过程，底物特异性主要由泛素连接酶决定。人类基因组编码超过600种泛素连接酶，它们含有RING指或HECT结构域。这些酶可以对许多人类蛋白质进行泛素化修饰，其中包括各种信号通路的组分。

研究进展

研究人员采用免疫组织化学（IHC）方法比较了浙江省人民医院176对肝癌组织样本和癌旁组织样本中RNF214的表达水平，发现在92对样本中，RNF214在肿瘤组织中过表达，占52.3%，这意味着超过一半的肝癌患者的肿瘤组织中RNF214蛋白水平上调。同时，研究人员根据IHC结果分析了275例肝癌患者中RNF214表达水平与不同分化程度之间的相关性，发现超过一半的中等或低分化程度的病例（IHC评分≥6）显示RNF214高表达（R值为0.26），这表明RNF214可能参与了肝癌的恶性进程。基于RNF214表达与Edmonson-Steiner分级（肝癌另一个重要的预后指标）之间的相关性也获得了类似的结果。在这种情况下，III级和IV级的患者中分别有79.6%和43.3%的患者RNF214表达水平较高（IHC评分≥6）。此外，研究人员观察到RNF214蛋白水平与真正的肝癌生物标志物甲胎蛋白（AFP）的血清表达水平密切相关。为了进一步巩固临床分析，研究人员采用蛋白质印迹法对HCC细胞系中的RNF214表达情况进行了测量，并注意到在考察的7种HCC细胞系中，RNF214蛋白水平均高于正常肝细胞系HL7702。

然后，研究人员研究了RNF214与肝癌样本中Hippo信号通路调控的基因表达之间的相关性。通过TCGA队列的斯皮尔曼等级相关分析，研究人员观察到RNF214与YAP/TAZ-TEAD靶基因（如AMOTL2、CTGF、CYR61、ANKRD1、AXL、BCL2、CCND1和CDH2）呈正相关。此外，RNF214的表达与YAP和TAZ的表达以及TEAD1至TEAD4的表达呈正相关。

总之，这些数据表明RNF214可能是一个关键的致癌基因，与增强YAP/TAZ-TEAD转录活性有关，从而促进HCC肿瘤的发生。

RNF214 的过度表达与 HCC 的预后不良相关

研究结论

Hippo通路与肿瘤的发生有关，MST1/2和LATS1/2激酶是肿瘤抑制基因，而YAP/TAZ和TEADs是癌基因。YAP和TEADs已被认为是肿瘤治疗中有前景的治疗靶点。事实上，作为抗癌药物，干扰TEADs和YAP之间相互作用的小分子抑制剂正在开发中。通过结合临床数据和生物分析，研究人员证明了RNF214是HCC的癌基因，也是YAP-TEAD转录复合物的重要调节因子。因此，将RNF214添加到YAP-TEAD轴上，可以为开发独特的抗癌工具提供有希望的视角，通过管理TEAD和YAP/TAZ复合物的转录活性，特别是通过杀死HCC细胞来实现。