肝癌治疗潜在靶点！上海交大发文：揭示肝癌转移新机制

6月6日，上海交通大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“CD151-enriched migrasomes mediate hepatocellular carcinoma invasion by conditioning cancer cells and promoting angiogenesis”。本研究表明：CD151表达水平升高促进形成“迁移体”(migrasome)，而“迁移体”在肝癌细胞的侵袭性和血管生成中发挥着关键作用，从而促进HCC进展。这一发现意味着由CD151表达升高所产生的“迁移体”可能构成HCC抗血管生成治疗的有前途的高优先级靶点，为深入探索“迁移体”功能和重新理解肝癌转移机制提供了关键见解。

研究背景

原发性肝癌是全球第三大癌症相关死亡原因，年发病率接近100万例。虽然早期肝癌可以通过肿瘤切除、肝移植和其他外科治疗手段进行处理，但超过50%的肝癌病例在诊断时已处于晚期，治疗后的前五年内复发率高达70%。当前的癌症治疗方法包括外科切除、肝移植、射频消融、化学栓塞、靶向治疗和免疫治疗等。然而，由于高度血管化的特点，肝癌治疗面临挑战，大多数在中晚期被诊断出的患者具有较高的转移率，导致预后不佳。然而，肝癌新生血管形成的分子机制尚未完全阐明。

CD151是四跨膜蛋白家族的另一成员，与高度侵袭性的癌细胞有关，其高表达与多种癌症，包括肺癌、结直肠癌、前列腺癌和肝癌的不良预后相关。CD151通过与整合素和非整合素蛋白结合，影响细胞通讯、伤口愈合、血小板聚集、细胞运动和血管生成等关键细胞功能。CD151表达水平升高与VCAM-1表达增加有关，终促进细胞黏附。此外，CD151参与集体细胞迁移过程，通过与整合素和紧密连接蛋白(JAM)-A相互作用，促进上皮细胞极化和肌动蛋白细胞骨架重构，从而促进信号分子的招募。毫无疑问，CD151在血管生成和癌症转移中发挥着关键作用。

研究进展

作为早期癌症转移的重要促成因素，血管生成在肿瘤生长中起着关键作用。如果没有血管生成，肿瘤通常只会达到1-2毫米的直径，超出这个范围的细胞会因为营养缺乏而死亡。血管生成标志着从休眠状态的实体瘤向增殖状态的转变，加速了肿瘤的生长并促进了转移。因此，血管生成的生物学过程与肝癌细胞的迁移和侵袭倾向密切相关。

为了验证这些发现，研究人员将1×10^7个HCCLM3/MHCC97H-Mock或HCCLM3/MHCC97H-CD151sh细胞注射到小鼠后肢的内侧。随着皮下肿瘤的形成，表达CD151的正常肝癌细胞（Mock组）显示出明显的血管生成，表现为厚而弯曲的血管。相反，CD151低表达组（CD151sh组）也诱导了血管生成，但形成的血管较细，不如Mock组的血管明显。因此，CD151显然能增强肝癌的血管生成。

本研究表明，具有增强侵袭性的细胞系表现出较高的CD151表达水平、产生更多的“迁移体”、具有更高的VEGF含量，并且具有更强的促进新生血管形成和血管重塑的能力。这为CD151通过“迁移体”促进新生血管形成所发挥的关键作用提供了有力的证据。

CD151的表达影响“迁移体”的生成，从而调节肿瘤血管生成

研究结论

总之，本研究探究了CD151与“迁移体”生成之间的复杂关系，以及“迁移体”对肝细胞癌（HCC）进展中血管生成的影响。“迁移体”比单个细胞具有更动态的侵袭和转移能力，能够通过血液或体液促进更强的细胞间通讯和对细胞功能的操纵，从而加剧肿瘤进展。这些发现表明“迁移体”对于HCC的侵袭性和转移能力至关重要，并使其成为抗HCC治疗的潜在靶点。