上海交通大学：发现乳腺癌治疗新方案

6月20日，上海交通大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“The immunotoxin targeting PRLR increases tamoxifen sensitivity and enhances the efficacy of chemotherapy in breast cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现PRL-PRLR轴可能与ERα阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性有关。N8-PE24可以抑制乳腺癌细胞的生长并促进PRLR阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬和紫杉醇的药物敏感性。本研究为靶向PRLR治疗乳腺癌提供了新的视角。

研究背景

催乳素主要由垂体前叶的泌乳细胞分泌，在哺乳期乳腺中发挥生理作用。然而，越来越多的证据表明催乳素可能参与乳腺癌（BC）的发生，尤其是在促进肿瘤生长方面的作用。值得注意的是，临床研究已经将催乳素确定为ERα阳性乳腺癌的潜在危险因素。催乳素受体（PRLR）是催乳素的结合受体，已被认为在激素受体（HR）阳性乳腺癌组织中上调，进一步表明催乳素信号通路与乳腺癌进展之间的联系。

研究表明，PRL与PRLR结合，通过激活多个下游信号通路，促进BC细胞增殖。此外，PRL可以通过磷酸化AF-1域中的Ser118/167来激活ERα，这一过程可通过PI3K/AKT或MEK/ERK通路促进，并可诱导ERα阳性BC。生理状态下，多巴胺受体可通过调节Pit-1启动子来抑制PRL在乳腺细胞中的转录。然而，多巴胺受体激动剂并未产生预期的临床效果。因此，研究已经展开，以进一步探索癌细胞产生的自分泌PRL是否可促进癌症进展。在小鼠模型和临床研究中已经证明，肿瘤细胞产生的自分泌PRL可诱导和促进BC。因此，靶向自分泌PRL的研究对于更好地理解PRL在BC中的作用至关重要。LFA102是一种靶向PRLR的单克隆抗体（mAb），已在对抗PRL诱导的信号方面显示出效用。然而，尽管LFA102在理论上具有对抗PRLR的潜在作用，但在临床试验中并未显示出有说服力的益处，这表明单一靶向PRLR的方法不足以抑制临床肿瘤进展。同样，一种与PRL竞争结合PRLR的PRL模拟物，有效地拮抗PRL，但显示出有限的抗肿瘤效果。

研究进展

研究人员设计了实验来探究N8-PE24与他莫昔芬的协同作用。尽管N8-PE24在细胞内迅速降解，但研究人员观察到他莫昔芬可以减缓这一降解过程。这种延长的降解过程可能归因于他莫昔芬的碱性效应，这表明他莫昔芬和N8-PE24之间可能存在靶向癌细胞的协同作用。确实，他莫昔芬显著增强了N8-PE24对MCF7和T47D细胞的生长抑制作用。在MCF7-TAMR和T47D-TAMR中也观察到了他莫昔芬对N8-PE24响应的类似效应。此外，N8-PE24的存在有效地克服了MCF7-TAMR的他莫昔芬抵抗。研究人员进一步探索了他莫昔芬和N8-PE24联合治疗对MCF7-TAMR异种移植模型的效果。N8-PE24与他莫昔芬的联合几乎消除了肿瘤，显示出比单独使用任何一种药物都更好的疗效。接受联合治疗的小鼠肿瘤也表现出降低的Ki67表达，表明其增殖潜力较低。同时，他莫昔芬治疗导致MCF7-TAMR异种移植瘤中PRLR水平上调，这与体外实验结果一致。此外，该药物组合并未引起明显的体重减轻。总之，这些结果表明，N8-PE24与他莫昔芬的联合疗法能够有效抑制BC细胞的生长。

N8-PE24联合他莫昔芬可有效抑制耐他莫昔芬乳腺癌细胞的生长

研究结论

综上，研究初步发现，他莫昔芬能上调乳腺癌细胞中PRLR的表达水平。此外，PRL激活PRLR通路可导致乳腺癌细胞对他莫昔芬产生耐药性。基于这些发现，研究人员设计了N8-PE24免疫毒素，并鉴定其在体外和体内恢复对他莫昔芬敏感性的效能。此外，N8-PE24显著提高了PRLR阳性TNBC细胞或异种移植模型对化疗的疗效。本研究为靶向PRLR治疗乳腺癌提供了新的视角。