南京医科大学：揭示胰腺癌治疗新方法

6月24日，南京医科大学研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer”。本研究中，研究人员发现miR-138-5p和PFD在细胞外囊泡（EVs）中的结合协同促进癌相关成纤维细胞（CAF）重编程，并抑制CAF的促癌作用。使用原位组织丰富和患者来源异种移植小鼠模型的体外预临床实验取得了令人鼓舞的结果。特别是，IEVs-PFD/138有效地重编程了CAF并重塑了肿瘤微环境（TME），从而导致肿瘤压力降低、吉西他滨渗透增强、肿瘤缺氧改善以及癌细胞对化疗的敏感性提高。因此，本研究开发的策略可以改善化疗效果。将IEVs-PFD/138作为靶向治疗剂用于调节CAF和TME代表了治疗胰腺癌的一种有前途的治疗方法。

研究背景

胰腺癌是一种极具侵袭性和致死性的恶性肿瘤，继续对全球健康构成重大挑战。在所有癌症类型中，它被认为是导致癌症相关死亡的第三大因素。肿瘤生长和治疗抵抗都受到癌细胞与肿瘤微环境之间复杂关系的影响。在TME中，与癌症相关的成纤维细胞调节与胰腺癌发生相关的过程，包括肿瘤生长、免疫逃避、治疗抵抗和细胞外基质（ECM）重塑。因此，靶向调节CAFs可能是提高胰腺癌治疗效果的一种潜在策略。

研究进展

为了研究IEVs-PFD/138在体内的治疗意义和基本机制，研究人员通过共移植PANC-1细胞和CAFs的方法在小鼠体内建立了皮下纤维化性胰腺癌模型。随后，研究人员将小鼠通过静脉注射EVs或PBS进行7个治疗周期。结果显示，IEVs-PFD和IEVs-138均可显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，IEVs-138/PFD表现出明显的抗肿瘤作用，导致裸鼠生存时间显著延长。免疫荧光分析显示，IEVs-PFD/138治疗组肿瘤细胞增殖显著下调，表现为增殖标记物Ki67免疫荧光强度降低。IEVs-PFD/138治疗组中，作为CAF激活标记物的ACTA2、FAP和FSP的免疫荧光强度显著降低，表明逆转了CAF的激活状态。此外，接受IEVs-PFD/138治疗的小鼠肿瘤的胶原含量显著降低，这可通过马松三色染色证实。此外，IEVs-PFD/138治疗组的PYCR1和胶原1水平下调，这表明IEVs-PFD/138治疗降低了成纤维细胞产生胶原的能力。蛋白质印迹分析显示IEVs-PFD/138治疗组FERMT2和PYCR1表达下调。此外，IEVs-PFD/138治疗组TGFBR1表达水平显著下调。另外，IEVs-PFD/138治疗组p-SMAD2/3水平下调，表明抑制了TGF-β信号通路。而且，研究人员采用苏木精-伊红（HE）染色对活体器官进行组织学检查显示，接受EVs治疗的裸鼠重要器官未出现显著损伤。这表明EVs不会对重要器官产生毒性作用。因此，IEVs-PFD/138治疗可抑制胰腺细胞增殖和TGF-β信号通路，逆转成纤维细胞激活，并下调胶原沉积。这些发现为阐明IEVs-PFD/138的抗肿瘤和抗纤维化机制提供了有价值的见解，并表明IEVs-PFD/138治疗是治疗胰腺癌的一种有前途的治疗策略。

向皮下纤维化胰腺癌模型中注射载有miR-138-5p和吡非尼酮（PFD）的细胞外囊泡（EVs）并对其表面进行整合素α5靶向肽修饰（IEVs-PFD/138）对治疗效果的影响。

研究结论

综上，本研究展示了一种新颖且有前景的治疗纤维化胰腺癌的方法，即利用工程化外泌体（IEVs-PFD/138）靶向肿瘤微环境中的成纤维细胞（CAFs）。用于双重抑制CAFs的miR-138-5p和PFD降低了肿瘤微环境中的纤维化。除了增强治疗剂的穿透力外，该方法还直接抑制了成纤维细胞的肿瘤促进作用。IEVs-138/PFD与标准化疗药物GEM的联合在小鼠模型中显示出令人鼓舞的结果，显示出显著抑制肿瘤生长和转移的协同作用。这些发现表明，工程化外泌体的应用是治疗纤维化相关癌症的一种有前途的治疗方法，并为解决这些恶性肿瘤的致密间质特性提供了新的见解。这种靶向方法可以增强现有化疗方案的疗效，从而改善患者的治疗结果和生活质量。