北京大学合作发文：转移性食管鳞癌治疗新策略

6月28日，北京大学联合首都医科大学研究人员在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Clinical efficacy and identification of factors confer resistance to afatinib (tyrosine kinase inhibitor) in EGFR-overexpressing esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文，研究人员发现高NTRK2表达通过MAPK/ERK通路导致阿法替尼耐药，与EGFR表达水平无关。此外，阿法替尼与TrkB抑制剂联合使用在阿法替尼耐药模型中显示出协同抑制作用。这些发现可能为阐明阿法替尼耐药的分子机制提供新的见解，并表明阿法替尼是治疗转移性食管鳞状细胞癌的重要治疗策略。

研究背景

食管鳞状细胞癌(ESCC)是全球常见的癌症相关死亡原因之一。近几十年来，转移性ESCC患者的治疗选择有限，这些患者的5年生存率< 5%。与传统化疗联合，免疫治疗作为一线治疗已显示出良好的疗效;然而，二线治疗的选择很少。因此，仍然迫切需要探索转移性ESCC的候选治疗策略。

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体酪氨酸激酶(RTKs)家族的一员。在与其配体结合后，EGFR经历一个同二聚化或异二聚化的过程，随后是自磷酸化。这反过来又触发一些下游效应物，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (AKT)信号级联，它们在调节细胞增殖和存活中起重要作用。EGFR过表达在50%-70%的ESCC患者中被观察到，并且与肿瘤侵袭和较差的生存率相关，这为ESCC抗EGFR治疗提供了依据。

研究进展

为了确定低表达NTRK2如何赋予ESCC细胞对阿法替尼的敏感性，研究人员分析了细胞周期、凋亡和关键信号通路的改变情况。细胞周期分析显示，阿法替尼在sh-Ctrl或sh-NTRK2 TE13细胞中未引起G0/G1期停滞，而在sh-NTRK2 TE1细胞中则有明显的G0/G1期停滞。此外，研究人员研究了TE13和TE1细胞系的凋亡情况。在NTRK2被抑制的TE13和TE1细胞中，在10 nM和100 nM浓度下检测到了广泛的凋亡，而在sh-Ctrl表达的TE13和TE1细胞中，在1000 nM浓度下仅观察到轻微的凋亡诱导。完全抑制细胞周期停滞和凋亡所需的浓度显著低于高表达NTRK2的细胞。

研究人员还分析了MAPK通路中关键分子的表达模式，该通路在患者对阿法替尼的治疗响应中起着关键作用，如上所述。与这些发现一致的是，在KYSE30和TE13细胞中，低浓度阿法替尼治疗后，磷酸化MEK（p-MEK）、ERK（p-ERK）、JNK（p-JNK）和p38（p-p38）的表达显著受到NTRK2敲低的影响。同样，在低浓度阿法替尼存在的情况下，NTRK2抑制降低了TE1细胞中p-MEK、p-ERK、p-JNK和p-p38的水平。上述数据表明，NTRK2可能通过介导MAPK/ERK信号通路的激活而对阿法替尼产生耐药作用。

NTRK2敲低可通过MAPK/ERK信号通路增强阿法替尼的疗效

研究结论

总之，阿法替尼在EGFR过表达的转移性ESCC患者中显示出有希望的效果，其不良事件是可控的。此外，研究表明，NTRK2的高表达通过MAPK/ERK途径导致阿法替尼耐药，不依赖于EGFR的表达水平。另外，阿法替尼和TrkB抑制剂联合给药对阿法替尼耐药模型显示出协同抑制作用。这些发现可能对导致阿法替尼耐药的分子因素提供了新的见解，并表明阿法替尼是转移性ESCC的重要治疗策略。值得注意的是，改进患者选择和实施合理的靶向治疗可能会进一步提高转移性ESCC患者的生存结果。