南京大学华子春/庄红芹团队揭示三阴性乳腺癌治疗新策略

6月28日，南京大学华子春/庄红芹研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“ADT-OH exhibits anti-metastatic activity on triple-negative breast cancer by combinatorial targeting of autophagy and mitochondrial fission”的研究论文，该研究证明了5-(4-羟基苯基)- 3h -1,2-二硫基-3-硫酮(ADT-OH)是广泛使用的缓释H2S供体之一，在体外和体内没有增殖抑制的情况下有效抑制TNBC细胞的转移。

背景知识

根据GLOBOCAN 2020，乳腺癌患者的比例已经超过肺癌，成为常见的恶性肿瘤。在所有新诊断的乳腺癌中，三阴性乳腺癌(TNBC)在所有乳腺癌中死亡率较高，约占15-20%。由于TNBC的分子异质性和缺乏明确的分子靶点，针对具侵袭性的乳腺癌亚型TNBC的靶向治疗仍然有限，传统化疗仍然是标准的治疗方法。然而，对于转移性TNBC患者没有标准的化疗方案。因此，迫切需要新的靶向治疗TNBC，特别是转移性TNBC。

代谢重编程是公认的癌症特征之一，赋予癌细胞在不适宜的微环境中适应的能力，包括由抗癌疗法产生的应激环境。在这些代谢适应中，包括TNBC细胞在内的癌细胞使用糖酵解和线粒体氧化来产生ATP，并通过自噬或如线粒体自噬等特定形式的自噬来循环利用细胞组分。自噬可以作为TNBC细胞的生存途径和抵抗化疗药物的机制而被激活。因此，抑制自噬被认为是治疗TNBC的一种有前途的策略。然而，单独抑制自噬对于TNBC治疗通常被认为是辅助策略，在TNBC的体外模型中用于提高化疗效率。为了解决TNBC体外模型中自噬抑制的有限效能问题，有人进一步提出，针对自噬和线粒体功能的组合性靶向，而不是单独的自噬抑制，将是治疗基底样乳腺癌的有效方法。

新成果

在3种具有不同转移潜能的乳腺癌细胞系，包括2种典型的TNBC细胞系MDA-MB-231、4T1-luci和1种非TNBC细胞系MCF-7中，研究人员分析了ADT-OH对乳腺癌细胞的体外作用。首先，研究人员采用CCK-8法评估细胞活力并确定合适的药物浓度。如图1A所示，高浓度ADT-OH可以显著降低三种乳腺癌细胞系的增殖。虽然ADT-OH对所有乳腺癌细胞系的增殖均呈剂量依赖性，但MCF-7细胞系的IC50(较大半数抑制浓度)值低于TNBC细胞系。这些结果表明，非TNBC细胞系MCF-7对ADT-OH比TNBC细胞系更敏感。然而，伤口愈合和细胞迁移实验显示，与MCF-7细胞系相比，ADT-OH(≤50 μM)处理能显著抑制TNBC细胞系的迁移，无论是垂直迁移还是横向迁移。此外，从图1B-E可以看出，非TNBC细胞系MCF-7的迁移能力比MDA-MB-231细胞系和4T1-Luci细胞系至少低5倍。综上所述，这些结果证实，具有较高迁移能力的TNBC细胞在处理后的细胞迁移显著减少是由于ADT-OH(相对较低浓度)对细胞迁移行为的影响，而不是由于细胞增殖的减少。

图1：ADT-OH对乳腺癌细胞增殖和转移能力的影响

研究结论

总之，研究人员在这里开发了一种新的策略，能够整合靶向线粒体分裂和自噬途径来治疗转移性TNBC。ADT-OH通过抑制TNBC细胞的线粒体分裂和自噬，在体内和体外均对TNBC转移有明显的抑制作用。此外，研究人员赋予CD-ADT-OH在药物递送方面的实际溶解度和对TNBC转移的药物功效。考虑到侵袭性肿瘤中自噬和线粒体分裂的普遍上调，ADT-OH的潜在应用范围已超出TNBC，本研究结果表明CD-ADT-OH在探索临床应用方面具有广阔的前景。