STTT：南医大张业伟团队使用工程化细胞外囊泡增强胰腺癌治疗效果

胰腺癌（Pancreatic cancer ）是一种高度侵袭性和致死性的恶性肿瘤，在所有癌症类型中，它是癌症相关死亡的第三大贡献者。肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）之间的复杂关系影响着肿瘤的生长和对治疗的抵抗。在TME中，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）参与调控胰腺癌的发病过程，包括肿瘤生长、免疫逃避、治疗抵抗和细胞外基质（ECM）重塑。因此，靶向调控CAF是提高胰腺癌疗效的潜在策略。

近日，南京医科大学第二附属医院张业伟教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer 的研究论文。

该研究使用工程化细胞外囊泡实现了对肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的靶向重编程，进而调控胰腺癌的肿瘤微环境（TME），为提高胰腺癌患者的化疗效果提供了一种全新策略。

近年来，细胞外囊泡（EV）在细胞间通讯中的作用及其潜在的治疗应用引起了科学界的兴趣。EV是由细胞释放的一种膜结合的细胞囊泡，可将生物活性分子传递到受体细胞。EV可通过外源性负载将遗传物质或治疗药物运送至靶点。此外，还可以对EV进行修饰以提高其递送效率和靶向特异性，这将使患者的治疗结果优化。

骨髓间充质干细胞（BMSC）是一种具有多向分化潜能的干细胞，具有抗肿瘤和抗纤维化的特性。BMSC的临床前和临床效果已被广泛研究，由于BMSC是自体干细胞，具有较高的安全性和较小的免疫排斥反应。此外，BMSC是CAF的潜在来源之一。在肿瘤发展过程中，BMSC可募集到TME并分化为CAF。

骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡（BMSC-EV）具有归巢能力，既具有细胞外囊泡的固有优势，又具有与BMSC相关的特性，有望成为靶向胰腺癌CAF的有效治疗手段。通过对货物成分的操作，结合对EV靶向能力的提高，将能够将治疗药物特异性递送到CAF，调节其功能并抑制其促肿瘤作用。这一策略是一种独特的方法，可以阻断CAF与癌细胞之间的相互作用，逆转纤维化TME，从而提高治疗效果。

miRNA是一类非编码小分子RNA，通过与mRNA的3′-UTR区结合，抑制基因翻译或下调靶基因水平，参与调控疾病的发生发展。之前的研究表明，miR-138-5p可以利用多种机制抑制癌细胞，从而阻止癌症进展。此外，miR-138-5p能够抑制ZEB2的表达，逆转肺上皮细胞的纤维化表型。

间充质干细胞（MSC）来源的EV中的miR-138-5p可靶向SIRT1基因，抑制人真皮成纤维细胞的增殖和迁移，下调NF-κB、α-SMA和TGF-β1的水平。然而，之前并没有关于miR-138-5p在CAF中的功能的研究。

吡非尼酮（PFD）是一种抗纤维化药物，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。PFD在不同的动物模型中均具有抗炎、抗纤维化和抗氧化功能。此外，在肿瘤治疗中，PFD被证明可以有效地抑制TGF-β的表达，从而抑制CAF的活化和胶原的产生，从而阻止肿瘤的进展。

在这项研究中，研究团队旨在开发工程化细胞外囊泡，用于靶向重编程肿瘤相关成纤维细胞（CAF）并调节胰腺癌中的肿瘤微环境（TME）。

研究团队将从骨髓间充质干细胞（BMSC）获得的EV上装载了miR-138-5p和抗纤维化药物吡非尼酮（PFD），并使用整合素α5靶向肽进行表面修饰——命名为IEV-PFD/138，，以重编程CAF并抑制其促肿瘤生成作用。整合素α5 靶向肽修饰增强了EV靶向CAF的能力。miR-138-5p直接抑制了FERMT2-TGFBR1复合物的形成，从而抑制TGF-β信号通路的激活。此外，miR-138-5p通过直接靶向FERMT2-PYCR1复合物抑制脯氨酸介导的胶原蛋白合成。EV中的miR-138-5p和PFD的组合协同促进了CAF重编程，并抑制了CAF的促癌作用。使用原位富含基质和患者来源的异种移植小鼠模型进行的临床前实验同样取得了有希望的结果。特别是，IEV-PFD/138有效地对CAF进行了重编程和TME重塑，从而降低了肿瘤压力，增强了吉西他滨灌注，改善了肿瘤缺氧，并提高了癌细胞对化疗的敏感性。