南京医科大学王科明/李娟团队：发现结直肠癌转移有效靶点

7月4日，南京医科大学王科明/李娟团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“A novel lncRNA LOC101928222 promotes colorectal cancer angiogenesis by stabilizing HMGCS2 mRNA and increasing cholesterol synthesis”。本研究中，研究人员揭示了一种新型的、基于LOC101928222的机制，参与调控胆固醇合成和结直肠癌的转移潜能。LOC101928222-HMGCS2-胆固醇合成途径可能是诊断和管理结直肠癌转移的有效靶点。

背景知识

结直肠癌(CRC)是一种常见的影响胃肠道系统的恶性肿瘤。在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中排名第三。超过60%的结直肠癌患者在首次诊断时发生转移，结直肠癌的平均5年生存率约为60%。大量血管生成是肿瘤生长和转移的基础。肿瘤血管通过促进必需营养物质和代谢物的运输，在促进肿瘤的发展和侵袭中起着至关重要的作用。此外，这些血管是肿瘤细胞转移的通道。虽然临床上使用了许多抗血管生成药物，但血管生成调节网络的复杂性限制了它们的治疗效果。因此，确定与结直肠癌血管生成相关的新机制可能为结直肠癌的识别和治疗提供有意义的视角和有效的方法。

研究表明，许多蛋白编码基因的异常表达与结直肠癌有关。然而，蛋白质编码基因只占人类基因组的不到2%，超过98%的基因组被转录成非编码RNA。长链非编码RNA (lncRNAs)是长度超过200个核苷酸的RNA分子，不编码功能蛋白。越来越多的证据表明，lncRNAs在肿瘤细胞的干性、转移、代谢、免疫逃避和血管生成等多种生物学过程中发挥着重要作用。IncRNAs与DNA、RNA和蛋白质相互作用，调节染色质的结构和功能，以及基因的转录，并影响RNA的剪接、稳定性和翻译。然而，lncrna在结直肠癌中的可能活性和确切作用仍不完全清楚。

LOC101928222在体内外促进CRC进展

为了进一步研究LOC101928222在CRC中的生物学功能，研究人员设计了LOC101928222过表达载体和shRNA。其次，shRNA1和shRNA2表现出优异的敲低效率，因此有理由选择它们进行后续的实验研究。研究结果表明，敲低LOC101928222抑制了HUVECs的成管能力。迁移实验结果表明，敲低LOC101928222降低了CRC细胞的迁移和侵袭能力。然后，为了评估LOC101928222调节CRC细胞增殖的能力，研究人员进行了CCK-8和集落形成。敲除LOC101928222抑制SW480和LOVO细胞的增殖。接下来，为了探索LOC101928222在体内的作用，研究人员建立了异种移植肿瘤模型和转移模型。研究人员发现LOC101928222敲低抑制肿瘤在体内的生长和迁移。进一步，通过裸鼠脾远端和尾静脉分别向转移模型的肝脏和肺部注射稳定转染的CRC细胞。此后，荧光强度较高，肝、肺转移结节数量较多，表明LOC101928222有利于转移。免疫组化结果显示，与对照组相比，shLOC101928222组CD31和CD34表达下调。因此，这些结果表明，上调LOC101928222表达可促进CRC细胞的肿瘤发生和转移。

LOC101928222在体外和体内促进CRC的进展

研究意义

总之，本研究证实了LOC101928222对结直肠癌血管生成、迁移和侵袭的影响。通过一系列体外和体内实验以及生物信息学分析，对该基因的作用进行了评价。此外，研究人员证明了LOC101928222的临床相关性。此外，从表观基因组学角度，研究人员发现LOC101928222与IGF2BP1协同作用，通过mettl16介导的m6a依赖途径稳定HMGCS2 mRNA，导致胆固醇合成增加，从而促进CRC的发展。本研究发现有助于更深入地了解结直肠癌转移的分子机制，并可能促进结直肠癌更有效和个性化治疗策略的发展。