浙江大学纪建松团队：发现肝癌治疗联合疗法

7月5日，浙江大学纪建松教授团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Tumor cell-intrinsic MELK enhanced CCL2-dependent immunosuppression to exacerbate hepatocarcinogenesis and confer resistance of HCC to radiotherapy”，本研究中，研究人员证实MELK是肝癌的可靠预后因子，并确定MELK是促进肝癌发生、进展和转移的有效候选因子；MELK的作用取决于上游因子miR-505-3p的靶向调节和与STAT3的相互作用，从而导致STAT3磷酸化并增加其靶基因CCL2在肝癌中的表达。此外，研究人员证实肿瘤细胞内MELK的抑制有利于刺激M1型巨噬细胞极化，抑制M2型巨噬细胞极化并诱导CD8+T细胞招募，这些过程依赖于CCL2表达的改变。重要的是，MELK抑制增强了与RT相关的免疫效应，从而与RT协同发挥显著的抗肿瘤作用。MELK抑制剂OTS167也被证明能够有效抑制肝癌的生长和进展，并与放疗（RT）联合使用时表现出更优的抗肿瘤效果。

背景知识

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌常见的形式，根据世界卫生组织（WHO）的数据，2020年在全球范围内，它被列为第六大常见的恶性肿瘤，是全球第三大导致癌症相关死亡的原因，成为当今全球突出的健康问题之一。为了延长HCC患者的生命并改善其预后，一系列策略，包括肝切除术、肝移植、经动脉化疗栓塞术（TACE）、化疗、放疗（RT）和免疫疗法，已被广泛尝试和应用。然而，HCC作为一种高度异质性疾病，其癌变过程受到难以捉摸的分子机制和复杂的肿瘤微环境（TME）的影响，进展迅速，这限制了这些治疗选择的有效性；因此，HCC患者的预后仍然不乐观。迫切需要进一步研究HCC的发展机制及其相关的信号通路，以发现新的潜在治疗靶点，以实现有效的HCC治疗。

母源性胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)是AMP相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，参与多种细胞和生物学过程，如细胞增殖、细胞周期、干细胞自我更新和凋亡抑制。近年来，越来越多的证据表明，MELK在多种癌症类型中作为癌基因，包括结直肠癌、乳腺癌和肺癌。此外，MELK还被发现对早期肝细胞癌的复发至关重要。然而，MELK在肝细胞癌发生和发展中的具体调节机制尚未完全阐明；这些信息对于开发新的治疗策略至关重要。

MELK抑制可增强抗肿瘤效果

RT在HCC中发挥有效的抗癌作用，这主要归因于其诱导DNA损伤和激发特异性免疫反应的能力，但其疗效也受到直接杀伤肿瘤范围有限的限制。值得注意的是，有证据表明，在放疗失败后，高级别胶质瘤（HGG）肿瘤中MELK表达显著升高，并在肿瘤放射抗性中发挥关键作用。因此，研究人员专注于研究MELK表达与HCC的临床疗效是否有关联。与未经治疗的原发性HCC相比，在放疗失败后，复发性HCC中MELK的表达显著增加。通过GSEA，研究人员发现MELK在激活包括“DNA复制”、“错配修复”和“核苷酸切除修复”等关键信号通路中发挥着关键作用，这些通路与放疗的临床抗肿瘤疗效密切相关。然后，研究人员在后续实验中进一步评估了在肿瘤中结合RT与MELK敲低是否能增强RT的抗癌效果。如图所示，MELK抑制剂与放疗的联合治疗比单独使用MELK抑制剂或放疗具有更显著的抗肿瘤效果。单独使用MELK抑制剂或放疗可有效抑制肿瘤生长；相比之下，MELK抑制剂与放疗联合治疗可实现较佳的抗癌效果。研究结果进一步证实，将MELK敲除与放疗联合治疗有助于增强抗肿瘤效果。

然后，研究人员进一步探究了MELK敲低与RT治疗联合对免疫微环境调节的作用及其潜在机制，并分析了肿瘤组织中的免疫浸润情况。研究数据表明，MELK敲除有助于增强RT的抗肿瘤效果，通过调节CCL2介导的免疫细胞浸润和功能改变，从而放大RT相关的免疫效应。

将MELK敲低与RT治疗相结合的治疗方案比单一治疗的效果更佳

小结展望

综上所述，这些结果凸显了MELK作为HCC精确治疗中有希望的治疗靶点的临床价值，并表明OTS167是一种有效的HCC拮抗剂。MELK受miR-505-3p调控，与STAT3相互作用，激活STAT3磷酸化，增加其靶基因CCL2在HCC中的表达。此外，CCL2诱导的TAM浸润和功能改变以及CD8 + t细胞募集参与了MELK介导的HCC的发生和进展，特别是MELK对肿瘤免疫微环境的调节作用有助于放大RT相关的免疫效应，发挥优越的协同抗肿瘤作用。研究人员的分析确定了HCC精确分子治疗的有希望的靶点，为理解和应用新的协同联合疗法提供了重要的一步。