复旦大学刘天舒团队：免疫抵抗新发现及胃癌治疗潜在靶点

7月13日，复旦大学刘天舒团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“IL-4/IL-4R axis signaling drives resistance to immunotherapy by inducing the upregulation of Fcγ receptor IIB in M2 macrophages”，本研究回顾性分析106例接受一线免疫治疗联合化疗的ⅳ期胃癌患者的资料。通过比较对PD-1抗体治疗耐药和敏感患者的血浆细胞因子水平，研究人员发现耐药患者的IL-4表达水平升高。研究表明，IL-4诱导巨噬细胞代谢改变，并激活PI3K/AKT/mTOR通路。这一改变促进了巨噬细胞的ATP生成，增强糖酵解，增加乳酸生成，并上调FcγRIIB表达。这些变化最终导致胃癌中CD8+ T细胞功能障碍和对PD-1抗体治疗的抵抗。这些发现强调了IL-4诱导的巨噬细胞极化和代谢重编程在免疫抵抗中的作用，并验证了IL-4作为改善胃癌患者治疗结果的潜在靶点。

背景知识

根据2020年全球癌症统计数据，胃癌发病率居全球第5位，死亡率居全球第4位。由于早期胃癌的症状不典型以及胃癌筛查普及程度不够，据报道有1 / 3的患者在初诊时已发生远处转移，这意味着此类患者短期内无法获得根治性手术，只能采取全身抗肿瘤治疗。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，尤其是PD-1抗体，有效改善了胃癌患者的预后。由于免疫系统的激活和杀伤作用在肿瘤微环境中受到抑制，通过免疫治疗恢复CD8+T细胞的功能是目前胃癌领域的研究热点。随着肿瘤免疫学研究的不断发展，PD-1、CTLA-4和PD-L1均已成为相对成熟的免疫治疗靶点，其中PD-1抗体是胃癌免疫治疗中最常用的靶点。

PD-1是已知的免疫检查点之一，主要表达于活化的T细胞表面。PD-1及其配体PD-L1 (CD274)或PD-L2 (CD273)在肿瘤细胞的免疫逃逸中发挥关键作用，可显著抑制T细胞的功能，而肿瘤可通过PD-L1/PD-L2的高表达抵抗免疫系统的攻击。通过阻断PD-1与其配体之间的相互作用，免疫系统可以正常识别和杀伤肿瘤，从而增强抗肿瘤活性，这是免疫治疗的核心。

目前，多项临床研究表明，免疫检查点阻断治疗可有效增强胃癌患者的抗肿瘤活性，改善预后。研究证实，与单纯化疗组相比，一线免疫治疗联合化疗可显著改善全人群晚期胃癌患者的预后，中位OS延长2.9个月，客观缓解率(ORR)由48.4%提高至58.2%，缓解持续时间(DOR)显著延长。研究还证实，一线化疗联合纳武利尤单抗也可使晚期胃癌或胃食管癌患者的OS或ORR显著获益。临床研究结果证明，帕博利珠单抗联合化疗和her2靶向治疗可显著抑制肿瘤，提高患者客观缓解率(ORR)，达到74.4%。这些结果提示，免疫治疗将给胃癌患者的治疗带来巨大变化，晚期胃癌的治疗将从化疗和靶向治疗向免疫联合治疗转变。

IL-4抑制体内胃癌PD-1抗体作用

为了进一步确定IL-4对抗PD-1治疗抵抗的影响，研究人员在接受MFC细胞的异种移植615小鼠中检测了PD-1抗体的抗肿瘤作用。与PD-1抗体组相比，IL-4受体小鼠移植瘤生长表现出明显的抗PD-1治疗耐药表型。

IL-4在体内抑制胃癌PD-1抗体的疗效

IL-4与胃癌组织中巨噬细胞M2型极化相关

研究人员在小鼠胃癌模型中发现了大量的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞被肿瘤微环境中的趋化因子和细胞因子募集，清除巨噬细胞可以抑制体内肿瘤的生长。因此，研究人员利用算法对TCGA中胃癌的RNA-seq数据进行分析，发现与正常组织相比，肿瘤中巨噬细胞浸润明显增加，伴有Treg细胞浸润增加和浆细胞浸润减少，证实了胃癌的免疫微环境处于免疫抑制状态。研究人员分析了TCGA胃癌数据中免疫细胞浸润与患者预后的关系，发现巨噬细胞与患者生存显著负相关。

此外，对TCGA的胃癌RNA-seq数据进行xCELL免疫浸润分析发现，随着IL-4/IL-4R轴的激活，M2型巨噬细胞浸润增加，Th1和Th2细胞浸润减少。对TCGA的胃癌测序数据分析显示，IL-4R的表达与巨噬细胞的浸润强相关。

研究人员分析了单细胞测序数据GSE163558，并使用IL-4R的表达水平来代表每个细胞上IL-4/IL-4R轴的激活水平。研究人员发现，在从胃癌组织中分离出的13个细胞亚群中，IL-4R主要表达于巨噬细胞、单核细胞、基质细胞和上皮细胞。对巨噬细胞进行亚群分析后发现，IL-4R主要在M2型巨噬细胞中高表达。研究人员对巨噬细胞亚群分析发现，M1型和M2型巨噬细胞处于巨噬细胞发育的晚期，随着IL-4R表达的增加，巨噬细胞逐渐向M2型巨噬细胞转化。

此外，研究人员在GSE163558中检测了IL-4/IL-4R轴下游分子PI3K、AKT1、AKT2和STATA6的表达。研究人员发现它们在巨噬细胞中表达。同时，对巨噬细胞亚群进行分析，发现PI3K、AKT1、AKT2和STATA6在M2型巨噬细胞中过表达，也证实了研究人员关于M2型巨噬细胞中IL-4/IL-4R轴激活的观点。

研究小结

综上所述，本研究首次发现IL-4与胃癌免疫治疗抵抗相关，并揭示了IL-4介导巨噬细胞代谢重编程的分子机制。本研究为胃癌免疫治疗提供了新的有效预测指标，为提高PD-1抗体治疗的临床疗效提供了潜在的治疗靶点和理论依据。