百时美施贵宝联合疗法监管申请获欧盟接受，针对肝癌！

7月20日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，欧洲药品管理局（EMA）已接受其PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）联合疗法的监管申请，作为一线疗法治疗未接受过全身治疗的不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成年患者。之前公布的3期试验结果显示，Opdivo与Yervoy联合疗法显著改善患者的总生存期（OS），且Opdivo与Yervoy联合疗法组患者的客观缓解率（ORR）是对照组的近3倍。

肝癌是全球第三大癌症死亡原因。HCC是常见的原发性肝癌类型，占所有肝癌的90%。HCC通常在晚期才被诊断出来，此时有效的疗法有限，并且患者通常预后不佳。高达70%的患者在五年内会复发，尤其是那些在手术后仍被认为具有高风险的患者。

这次监管申请的递交主要是根据CheckMate-9DW临床3期试验的结果，这是一项随机、开放标签试验，评估Opdivo联合Yervoy与研究者选择的索拉非尼（sorafenib）或乐伐替尼（lenvatinib）单药治疗相较，用以治疗既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者的疗效与安全性。共有约668例患者入组，该试验的主要终点是总生存期，关键次要终点包括客观缓解率和症状恶化的时间。

在中位随访期约为35.2个月期间，Opdivo联合Yervoy治疗显示：

在临床与统计学上显著改善主要终点OS。接受Opdivo加Yervoy联合疗法患者的中位OS为23.7个月（95% CI：18.8–29.4），而接受索拉非尼或乐伐替尼治疗患者的中位OS为20.6个月（95% CI：17.5–22.5），风险比为0.79（0.65–0.96；p=0.018）。总生存期获益在各患者亚组中大致一致。

在临床与统计学上显著改善关键次要终点ORR，接受Opdivo加Yervoy联合疗法患者的ORR为36%（95% CI：31-42），而接受索拉非尼或乐伐替尼治疗患者的ORR为13%（95% CI：10-17）。

▲CheckMate-9DW试验的疗效结果摘要（图片来源：参考资料[3]）

Opdivo加Yervoy联合疗法组的完全缓解（CR）率更高，达7%，而索拉非尼或乐伐替尼组患者的CR仅为2%。此外，患者展现持久缓解。在达成缓解的患者中，Opdivo加Yervoy联合疗法组的中位缓解持续时间为30.4个月（95% CI：21.2-NE），而索拉非尼或乐伐替尼组的中位缓解持续时间为12.9个月（95% CI：10.2-31.2）。

与索拉非尼或乐伐替尼相比，Opdivo加Yervoy可显著降低患者症状恶化的风险达24%（HR：0.76，95% CI：0.62-0.93；p=0.0059）。

Opdivo加Yervoy组合疗法的安全性与之前报告的数据一致，可通过既定方案进行控制。84%的Opdivo加Yervoy组患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），此数值在索拉非尼或乐伐替尼组患者为91%。

Opdivo是一种PD-1免疫检查点抑制剂，旨在帮助恢复抗肿瘤免疫反应，利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。Yervoy则靶向抑制CTLA-4。CTLA-4抗体通过增强T细胞活性来提高肿瘤杀伤能力。该产品已于2011年获得美国FDA批准治疗晚期黑色素瘤，是全球一个获批上市的CTLA-4抗体药物。