免疫逃逸新机制！复旦大学发文：揭示肝癌治疗新靶点

8月8日，复旦大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Elucidating the role of S100A10 in CD8+ T cell exhaustion and HCC immune escape via the cPLA2 and 5-LOX axis”，本研究旨在阐明S100A10通过cPLA2和5-LOX轴对CD8+ T细胞耗竭的影响，从而阐明其在肝癌免疫逃逸中的作用。通过分析GEO和TCGA数据库中HCC相关数据，研究人员识别了与脂质代谢相关的差异表达基因，并建立了预后风险模型。随后，通过RNA-seq和PPI分析，研究人员确定了与CD8+ T细胞浸润显著相关的重要脂质代谢基因和下游因子S100A10, ACOT7和SMS。鉴于表达差异显著，研究人员选择S100A10进行进一步研究。研究人员发现S100A10在肝癌组织中显著高表达，并可能通过cPLA2和5-LOX轴调节CD8+ T细胞耗竭和脂质代谢重编程。沉默S100A10可抑制CD8+ T细胞耗竭，进一步抑制肝癌的免疫逃逸。S100A10可能通过激活cPLA2和5-LOX轴，启动脂质代谢重编程，上调LTB4水平，从而促进肝癌组织中CD8+ T细胞耗竭，促进肝癌细胞的免疫逃逸，终影响肝癌细胞的生长和迁移。本研究揭示了S100A10通过cPLA2和5-LOX轴在HCC免疫逃逸中的关键作用，为HCC的诊断和治疗提供了新的理论基础和潜在靶点。

背景知识

肝细胞癌(HCC)是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，是肝癌的主要形式。这类癌症主要与慢性乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病有关。肝癌的诊断和治疗一直是医学界的难题。由于在起初阶段没有明确的症状，相当多的患者在诊断时已经进展到晚期，从而限制了替代治疗和预后。此外，HCC的变异性、肝脏解剖的复杂性和肿瘤的侵袭性进一步加剧了治疗的挑战。免疫逃逸在肝癌的发生发展中起着关键作用。肿瘤通过不同的机制抑制免疫系统的反应，例如，通过表达抑制T细胞活性的免疫抑制因子。然而，这一局限性不仅阻碍了传统免疫治疗的有效性，也为新型治疗方法的开发打开了大门，如特异性靶向PD-1/PD-L1通路的抑制剂。尽管在治疗和诊断方面存在挑战，但对潜在机制的全面理解，尤其是免疫逃逸，已经产生了新的治疗方法，并使人们乐观。

生物信息学与RNA转录组测序(RNA-seq)的整合是生物医学研究的有力工具，能够全面识别基因表达模式，从而研究疾病机制和治疗靶点。在肝细胞癌(HCC)中，RNA-seq有效地识别了遗传异常和新的转录改变。这为深入了解HCC的发生、发展和转移提供了重要线索。通过生物信息学方法，本研究预测S100A10可能参与HCC。此外，该基因可能与肝癌的免疫逃逸有关，提示其参与抑制免疫反应和促进肿瘤生长。

然而，S100A10在HCC免疫逃避中的作用尚不清楚。根据之前的文献，S100A10和cPLA2蛋白之间存在相互作用。cPLA2在细胞信号传递中起着至关重要的作用。如果激活不当，它会导致多种癌症的发生。因此，整合生物信息学和RNA-seq技术阐明了HCC的基本分子机制，并确定了S100A10作为一个有前景的治疗靶点。对S100A10和cPLA2相互作用的进一步研究将为HCC的治疗提供新的途径和方法。

S100A10可能与肝癌诱导的CD8+ T细胞耗竭有关

为了识别参与HCC中脂质代谢重编程的关键基因，研究人员从体外培养的MIHA肝细胞和MHCC97-L细胞中分别获取了3个正常样本和3个HCC样本，并进行了RNA-seq高通量测序和差异分析，共获得131个与脂代谢相关的差异表达基因。研究人员将RNA-seq得到的131个脂质代谢差异表达基因与用于构建Lasso模型的15个脂质代谢差异基因取交集，得到8个关键基因:S100A10、PRDX6、APEX1、SMS、ACSL3、ACOT7、PRKAA2和ME1。

随后，研究人员进一步分析上述8个关键脂代谢基因与患者生存时间及CD8+ T细胞浸润的相关性。结果显示，这8个基因与患者的生存时间显著相关(均p < 0.01)，而仅S100A10、ACOT7和SMS与CD8+ T细胞浸润显著相关。研究人员进一步检测S100A10、ACOT7和SMS在两种正常肝细胞(MIHA、LX-2)和三种肝癌细胞(HCCLM3、Huh-7、MHCC97-L)中的mRNA和蛋白表达水平。结果显示，与正常肝细胞相比，肝癌细胞中S100A10、ACOT7和SMS的mRNA和蛋白表达均显著上调，其中S100A10的差异较为显著。据报道，S100A10在包括HCC在内的多种癌组织中高表达，并促进癌细胞的增殖和迁移。

S100A10与肝癌患者生存时间及CD8+ T细胞的相关性

因此，研究人员认为S100A10可能是肝癌诱导CD8+ T细胞耗竭的关键因素。

通过体内实验，研究人员发现沉默S100A10抑制了NOD-SCID小鼠肿瘤的生长和迁移，并恢复了肿瘤组织中CD8+ T细胞的功能，表明S100A10沉默有效抑制了肿瘤组织中CD8+ T细胞的耗竭，从而抑制了肝癌细胞的免疫逃逸。既往研究表明，T细胞耗竭在免疫功能紊乱和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。在所有肿瘤浸润淋巴细胞中，CD8+ T细胞是通过执行T细胞受体介导的杀伤恶性细胞来进行抗肿瘤免疫的主要亚群。CD8+ T细胞浸润与肿瘤患者总生存率的提高之间的相关性已被充分证实。S100A10有望成为肝细胞癌新的治疗靶点。

研究小结

综上，研究人员初步提出以下假设：S100A10可能激活cPLA2和5-LOX-LOX轴，其中信号激活导致脂质代谢重编程，上调LTB4水平，从而促进HCC组织中CD8+T细胞耗竭，导致HCC细胞免疫逃逸，终影响HCC细胞的生长和迁移。本研究为治疗HCC提供了新的视角和一定理论依据。