中山大学黄曦团队发文：发现肺癌抑制新策略

8月13日，中山大学黄曦研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Galectin-3 induces pathogenic immunosuppressive macrophages through interaction with TREM2 in lung cancer”，本研究发现，通过CCL2-CCR2趋化轴，肿瘤组织内会招募到大量TREM2+巨噬细胞。Galectin-3会抑制TREM2介导的吞噬作用，并促进TREM2+巨噬细胞向具有减弱抗原呈递和共刺激功能的免疫抑制性TAMs转化，无论是在体外还是体内都是如此。Galectin-3可能是TREM2的潜在配体。通过基因和药物手段阻断TREM2和Galectin-3的活性，可以在皮下和原位肿瘤模型中显著抑制肺癌的进展，从而重塑肿瘤免疫微环境。本研究揭示了肺癌TAMs中以前未知的Galectin-3与TREM2之间的关联，并表明同时抑制Galectin-3和TREM2可能是治疗肺癌的有效疗法。

背景知识

免疫系统对于防止肿瘤形成至关重要；然而，肿瘤细胞通常会诱导一种免疫抑制的肿瘤微环境（TME），以积极抑制免疫反应以逃避免疫监视。例如，癌症细胞可以通过与适应性免疫检查点（如程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4））结合直接抑制T细胞反应。免疫检查点阻断（ICB）疗法已在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性黑色素瘤和肾癌在内的多种癌症中显示出效用。然而，由于缺乏肿瘤新抗原、无法逆转T细胞耗竭以及肿瘤组织中存在免疫抑制性免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs））等限制因素，只有少数患者对治疗有反应。TAMs是TME中重要的固有免疫细胞群体，约占局部造血细胞的一半，其活性和可塑性存在显著差异，从抗肿瘤到促肿瘤不等。循环单核细胞/巨噬细胞向肿瘤微环境中的招募主要通过CCL2、CCL5和CXCL12等趋化因子介导。

TAMs通过分泌白细胞介素-10（IL-10）来抑制CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能并产生免疫抑制作用。在临床上，肿瘤组织内TAMs的数量增加与多种实体瘤的不良预后相关，这表明它们作为肿瘤微环境中核心免疫抑制介质的重要性。然而，靶向TAMs减少的疗法会导致较差的抗肿瘤反应。因此，需要开发新的策略来精确靶向TAMs并提高靶向TAMs的疗法的有效性和安全性。TREM2在TAMs中促进不同癌症中免疫抑制的肿瘤微环境。具体来说，TREM2在TAMs中通过重塑肿瘤浸润性髓系细胞的微环境，促进结直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌（HCC）在经动脉化疗栓塞（TACE）后的肿瘤进展，并减弱CD8+T细胞的抗肿瘤能力。此外，在食管腺癌中观察到，TREM2在癌细胞中的表达直接促进其生存。然而，在胶质瘤中，TREM2通过增强对肿瘤细胞的吞噬作用和促进与MHC-II相关的CD4+T细胞反应来抑制肿瘤进展。总之，基于TREM2的不同表达模式和生理功能以及不同癌症类型的异质性，TREM2对肿瘤进展产生相反的影响。在肺癌中，TREM2+DC表现出免疫抑制的肿瘤促进特性，然而，在肺癌免疫反应期间TAMs中TREM2的上游调节因子需要进一步阐明。

将TREM2敲除与Galectin-3抑制剂GB1107联合治疗可显著抑制肺癌进展

为了探究galactin-3与TREM2之间的相互作用是否影响肺癌的进展，研究人员在WT和TREM2f/f-Lyz2-Cre小鼠中建立了肺癌皮下移植瘤模型，并每日给予GB1107治疗。结果显示，TREM2f/f-Lyz2-Cre小鼠肿瘤体积和重量减小，肿瘤生长速度减慢，galactin-3抑制剂GB1107与TREM2的联合治疗显著降低了肿瘤负荷。为了进一步探究galactin3-TREM2相互作用在生理条件下对肺癌进展的影响，研究人员使用携带荧光素酶的LLC细胞构建了原位肺癌模型。结果表明，TREM2缺乏抑制了肺肿瘤的形成和进展，这些作用进一步受到GB1107治疗的抑制。此外，使用IVIS荧光成像动态观察显示，TREM2缺乏抑制了肺肿瘤的生长，GB1107治疗显著抑制了这一过程。另外，生存分析显示，TREM2缺乏延长了携带肿瘤小鼠的生存时间，GB1107的联合治疗显著提高了它们的寿命。这些结果表明，TREM2缺乏会抑制肺癌的进展，而通过抑制半乳糖凝集素-3可以进一步抑制这一进程。

流式细胞分析显示，TREM2f/f-Lyz2-Cre小鼠肿瘤浸润的巨噬细胞比例减少；然而，与WT小鼠相比，CD8+T细胞和NK细胞的百分比增加，并且在与GB1107治疗结合时进一步减少或增加。此外，TREM2和galectin3的双重抑制在体内通过促进CD206表达和抑制Nos2表达显著增加了M2样TAMs。另外，TREM2和galectin3的双重阻断显著增加了TAMs上共刺激分子CD80/86和抗原呈递分子MHC I/II的表达。总的来说，这些结果表明，同时阻断Galectin3和TREM2可以抑制肺肿瘤在体内的生长，通过减少免疫抑制性巨噬细胞，促进CD8+T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能。

Galectin-3抑制剂和TREM2缺乏联合应用增强了抗肿瘤CD8+ T和NK细胞的浸润和功能

研究小结

综上所述，本研究结果表明，肺癌中TREM2表达的升高与免疫抑制性M2样TAMs浸润的增加以及肿瘤内CD8+ T细胞和NK细胞反应的抑制相关。TREM2敲除联合半乳糖凝集素-3抑制剂GB1107显著抑制了M2-TAMs的免疫抑制作用，增强了T/NK细胞介导的抗肿瘤作用，提高了肺癌的治疗效果。总之，本研究提供了TREM2+ TAMs调控肿瘤进展的分子和细胞视角，并提出了一种重塑抗肿瘤TME的有价值的方法，强调阻断TREM2联合半乳糖凝集素-3抑制剂可能为肺癌或其他类型癌症的临床治疗提供一种切实可行的策略。