沈柏用团队等开发循环肿瘤细胞来源的胰腺癌模型

胰腺癌包括其常见的形式胰腺导管腺癌（PDAC），是一种极度致命的疾病，其特征是广泛转移。目前针对PDAC的治疗几乎无法带来任何长期生存益处，预计到2030年，PDAC可能成为癌症相关死亡的第二大主要原因。

为应对这一紧迫挑战，我们需要开发可行的、患者来源的及临床上适用的模型，以探索晚期PDAC生物学、转移和对现行化疗方案耐药性的问题。

2024年8月19日，上海交通大学公共卫生学院 Christopher Heeschen、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CTC-derived pancreatic cancer models serve as research tools and are suitable for precision medicine approaches 的研究论文。

该研究表明，循环肿瘤细胞（CTC）能够生成体外3D模型和高侵袭性的体内模型，用于晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的功能和分子研究，并使用CTC来源的模型筛选确定了硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）是晚期PDAC的一个有前景的治疗新靶点。这项研究强调了CTC来源的模型在揭示治疗途径以及最终推进PDAC个性化护理方面的关键作用。

迄今为止，大多数PDAC患者来源的异种移植模型（PDX）和体外模型主要源自切除的肿瘤，而源自转移性病变活检的情况极为罕见。因此，这些模型主要捕捉了局部疾病的基本生物学特征，原位植入的PDX模型转移潜力有限就反映了这一点。

鉴于大多数PDAC患者在晚期阶段才被诊断出来，经常死于转移性扩散，因此迫切需要大规模开发代表晚期PDAC的模型。之前的研究已经证明，即使这些晚期PDAC模型源自已建立的细胞系，也会产生循环肿瘤细胞（CTC），对这类细胞的研究对于潜在地提高癌症患者的临床结局至关重要。

然而，由于这些患者中的循环肿瘤细胞（CTC）数量少且活力有限，针对PDAC的CTC来源的模型的开发一直具有挑战性。

在这项最新研究中，研究团队利用了一个创新的基于VAR2的平台，旨在从所有胰腺导管腺癌（PDAC）患者（无论疾病处于何种阶段）中获取循环肿瘤细胞（CTC）。源自恶性疟原虫的VAR2蛋白与癌胚硫酸软骨素（ofCS）糖胺聚糖结合，这种糖胺聚糖在包括PDAC细胞在内的许多癌细胞上大量表达。

胰腺CTC含有独特的循环癌症干细胞子集，具有启动肿瘤生长和转移的潜力。因此，CTC可作为肿瘤材料的非侵入性来源，类似于“液体活检”。这对于PDAC患者尤其相关，因为获取活检材料也是一个挑战，并且治疗后的连续活检基本上不可行。

研究团队从晚期PDAC患者中获得的循环肿瘤细胞（CTC）模型在功能上与传统的患者来源异种移植（PDX）模型不同，前者其包含了广泛的癌细胞，特别是具有高自我更新和致瘤能力的CXCR4+循环肿瘤干细胞（circCSC），能够从单个细胞在免疫缺陷小鼠中诱导肿瘤形成。

为了证明这些模型的转化相关性，研究团队使用靶向干性的化合物进行了药物筛选，其中确定并验证了硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）是晚期PDAC的一个有前景的新靶点。

这些发现表明，CTC来源的PDAC模型对于增进我们对PDAC的理解至关重要，因为它们能够从晚期PDAC中分离和扩增侵袭性癌症细胞/干细胞，用于生物学研究和精准医学。这些模型应有助于为这种致命疾病开发更有效的治疗方法，并能够跟踪治疗反应和优化治疗选择。