Cell子刊：谭蔚泓院士团队揭示三阴性乳腺癌治疗新靶点

三阴性乳腺癌（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，是凶险的乳腺癌亚型，其缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），以及人表皮生长因子受体2（HER2）这几个乳腺癌治疗靶点，也因此得名。

尽管大约30%的TNBC病例表现为HER2低表达并对抗HER2疗法有反应，但化疗仍然是标准疗法的主要组成部分。紫杉醇是早期或转移性TNBC患者的主要化疗方案。紫杉醇与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合疗法显著延长了晚期TNBC患者的生存期。然而，TNBC患者在接受含有紫杉醇的方案治疗后约5-7个月内，耐药性就会出现，导致肿瘤迅速进展和预后不良。

因此，识别三阴性乳腺癌（TNBC）的新的治疗靶点以消除紫杉醇耐药是亟待解决的未满足的临床需求。

中国科学院杭州医学研究所/浙江省肿瘤医院谭蔚泓院士、吴芩研究员、魏永研究员等在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：A chemical screen identifies PRMT5 as a therapeutic vulnerability for paclitaxel-resistant triple-negative breast cancer 的研究论文。

该研究通过表观遗传化学探针筛选技术发现，PRMT5是紫杉醇耐药的三阴性乳腺癌的治疗新靶点，为克服紫杉醇耐药性和改善三阴性乳腺癌患者的生存带来了新希望。

紫杉醇能够稳定细胞中的微管，防止其解聚，并破坏细胞分裂过程中微管装配和解聚的正常动态平衡。这种破坏终会导致快速分裂细胞的细胞周期停滞和细胞凋亡，因此，紫杉醇成为治疗包括乳腺癌在内的各种癌症的有效化疗药物。

然而，有研究提出了一个新观点——临床剂量的紫杉醇可能不足以完全防止微管解聚。相反，它可能诱导癌细胞形成多极纺锤体，导致异常的细胞分裂和随后的细胞死亡。此外，染色质变异对转座元件表达的抑制与紫杉醇耐药性乳腺癌有关，通过表观遗传方式抑制病毒模拟反应，促进肿瘤生长。上述这些发现揭示了紫杉醇耐药性的复杂机制，并提示了对表观遗传调控因子的潜在脆弱性。然而，系统地识别能够克服这种耐药性的表观遗传治疗靶点仍然是一个尚未解决的问题。

在这项新研究中，研究团队使用表观遗传化学探针筛选技术发现，对紫杉醇耐药性TNBC细胞对蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）抑制剂具有获得性敏感性。对TNBC细胞系和患者临床样本的分析表明，耐药性细胞通过稳定有丝分裂染色体组装来逃逸紫杉醇的杀伤作用。

从基因层面或使用药物抑制PRMT5，可改变RNA剪接，特别是aurora激酶B（AURKB）的内含子保留，导致蛋白质表达减少，导致耐药细胞特异性发生有丝分裂灾变（Mitotic Catastrophe）。此外，I型PRMT抑制剂与PRMT5抑制剂具有协同作用，通过增强AURKB介导的有丝分裂信号通路的扰动，进一步促进染色质不稳定，从而抑制紫杉醇耐药肿瘤的生长。这些发现在永生化细胞系、紫杉醇耐药的三阴性乳腺癌患者来源的异种移植物（PDX）模型和临床样本中得到验证，为靶向PRMT治疗紫杉醇耐药TNBC提供了理论依据。

总的来说，这项研究表明，靶向调节RNA剪接和染色质不稳定的PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）是克服紫杉醇耐药性和改善三阴性乳腺癌（TNBC）患者生存的有希望的方法。