Science重磅：直接将体内癌细胞重编程为免疫细胞，持久抗癌且防止复发

以CAR-T为代表的细胞疗法的出现，彻底改变癌症免疫治疗格局，在血液类癌症中产生了令人印象深刻的治疗效果。该疗法需要从患者体内或供体提取细胞，以创建自体或同种异体细胞疗法。而近期，有研究通过递送mRNA形式的嵌合抗原受体（CAR）或细胞因子，在体内直接转化或激活免疫细胞。这些工程方法很有前景，但仍然需要在正确的位置存在“治疗”型细胞。

而现在，一家名为Asgard Therapeutics的公司，在细胞治疗领域取得了新突破，有望绕过传统细胞治疗的一系列障碍，直接在体内进行细胞重编程，让癌细胞重编程为功能性抗原呈递细胞——1型常规树突状细胞（cDC1），从而触发针对自身的高效和个性化免疫反应。

该研究于2024年9月5日发表在了国际顶尖学术期刊 Science 上，论文题为：In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy。

免疫疗法能够帮助部分癌症患者实现长期生存，但受到抗原呈递不足，以及免疫原性细胞被排除肿瘤微环境等因素的限制，导致免疫疗法尚未取得普遍成功。

研究团队在此前发现，三个转录因子PU.1、IRF8和BATF3的组合（简称PIB）就能够将肿瘤细胞重编程成为1型常规树突状细胞（cDC1）。

在这项新研究中，研究团队通过腺病毒载体递送转录因子PU.1、IRF8和BATF3，在体内直接将肿瘤细胞重编程为cDC1进行抗原呈递。

经过重编程的肿瘤细胞重塑了肿瘤微环境，招募并扩增了多克隆细胞毒性T细胞，诱导肿瘤消退，并在多种小鼠黑色素瘤模型中建立了长期的系统性免疫耐受。在人类肿瘤类器官以及异种移植小鼠模型中，重编程为免疫原性树突状样细胞的过程独立于通常限制免疫疗法的免疫抑制。这项研究为基于体内直接重编程的癌症免疫疗法的人类临床试验铺平了道路。

基于这项研究，研究团队创立了一家名为Asgard Therapeutics的生物技术公司，致力于在患者体内直接将肿瘤细胞重编程为功能性树突状细胞以治疗癌症。该公司于2021年完成了600万欧元的种子轮融资，于2024年完成了3000万欧元的A轮融资，计划将其主要项目AT-108在2026年之前推进到临床试验。

癌症免疫疗法的成功一直受到抗原呈递不足、肿瘤微环境中的免疫抑制，以及T细胞排斥等因素的限制。

Asgard的主要项目AT-108疗法可以恢复肿瘤的免疫原性，重塑肿瘤微环境并启动全身抗肿瘤反应。通过使用无复制能力的腺病毒载体来递送专有的转录因子，AT-108可以将肿瘤和其他肿瘤微环境中的细胞重新编程为一种稀有而强大的树突状细胞——1型常规树突状细胞（cDC1）。

重编程细胞诱导的1型常规树突状细胞（cDC1）通过驱动患者自身肿瘤抗原的呈递、促炎细胞因子和趋化因子的分泌以及细胞毒性T细胞和其他免疫细胞的募集和活化来协调抗肿瘤免疫。

天然的cDC1寿命短，在肿瘤中很罕见，但它们可以驱动高效和系统的抗癌免疫，这与癌症患者生存率的提高相关。在肿瘤部位诱导cDC1的益处超出了治疗肿瘤本身，其远端效应还能促使未治疗的病灶缩小。

研究团队在这项概念验证研究中对AT-108的效果进行了验证，结果显示，其诱导的肿瘤细胞重编程可在培养皿、复杂的肿瘤类器官以及活体动物体内高效进行。

在小鼠体内，诱导重编程产生了强烈的抗肿瘤免疫反应，包括在单药治疗条件下对难治性非免疫原性肿瘤的完全反应。仅需不到2%的诱导产生的cDC1细胞即可驱动完全反应，这支持了诱导细胞类型具有高度功能特化的观点。第一周的给药剂量足以驱动长期持久的系统性免疫反应，完全反应者在第160天时进行重新肿瘤接种挑战时仍保持无肿瘤状态，实现了防肿瘤复发。