郭小毛团队：潜在的三阴性乳腺癌放疗及免疫治疗新靶点

2024年8月，复旦大学附属肿瘤医院郭小毛/俞晓立/邵志敏/孟晋教授团队在期刊《International Journal of Surgery》上发表题为“CXCR6 expression correlates with radiotherapy response and immune context in triple-negative breast cancer” 的研究论文。这项研究发现，高表达趋化因子受体CXCR6的TNBC患者对辅助放疗和免疫治疗的响应更好、预后更佳。从微环境的角度，CXCR6可促进免疫活化的微环境的产生并调节CD8+ T细胞的分化。因此，CXCR6可能是提升TNBC患者辅助放疗与免疫治疗疗效的新靶点。

背景介绍

TNBC在所有乳腺癌亚型中预后相对较差，治疗仍具有挑战性。放射治疗（RT）在乳腺癌治疗中起着关键作用，放疗与ICIs联合使用可改变TME，诱导抗肿瘤免疫反应。近年来，ICIs在TNBC患者中取得了令人欣喜的进展，但总体响应率仍较低。潜在原因可能是，乳腺癌通常被认为是一种“冷”肿瘤，具有低突变负担、较少的免疫细胞浸润以及免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的特征。因此，调节TME对于优化乳腺癌中ICIs的响应至关重要。趋化因子受体CXCR6主要表达于记忆T细胞和活化的Th1和Tc1效应T细胞亚群上，CXCR6对由CD8+ 细胞毒性T细胞（CTLs）介导的肿瘤控制至关重要。然而，CXCR6在TNBC中的临床价值尚不明确。

在这项研究中，研究者发现CXCR6可以提示更好的预后和更佳的辅助放疗疗效。同时，CXCR6的富集参与了T细胞活化、激活TME，与免疫治疗的疗效密切相关。这些结果表明CXCR6可能是TNBC患者放疗和免疫治疗的一个潜在靶点。

CXCR6高表达与更好的预后和放疗疗效相关

为探究CXCR6的预后价值，研究者通过FUSCC RNA-Seq队列发现CXCR6高表达组具有更好的预后，并通过多因素COX分析确定其为独立预后因素。随后，研究者在FUSCC IHC队列中从蛋白水平验证了这一结论，并利用METABRIC队列作为外部验证进一步支持了结果。

为探索CXCR6与放疗疗效的关系，研究者将FUSCC RNA-Seq队列分为接受放疗和未接受放疗两组进行亚组分析。结果显示，CXCR6高表达患者在接受放疗后的无复发生存期显著延长，且CXCR6表达与放射敏感性指数呈负相关。此外，CXCR6与“热”肿瘤表型特征显著正相关，提示其可能是放疗和免疫治疗的潜在靶点。

CXCR6参与CD8+ T细胞功能调控与微环境活化

通过CIBERSORT分析瘤内免疫浸润情况，研究者发现CXCR6高表达组的瘤内CD8+ T细胞浸润显著增加，且CXCR6表达与CD8+ T细胞杀伤功能相关基因呈显著正相关。拟时序分析发现随着效应T细胞的发育，CXCR6的表达明显增加。在I-SPY2队列中，CXCR6高表达与更好的新辅助免疫治疗疗效相关。CXCR6表达与T细胞耗竭相关基因也呈显著正相关，拟时序分析显示，随着T细胞耗竭加剧，CXCR6表达显著增加。通过RNA-Seq分析CXCR6敲除（KO）与野生型（WT）小鼠的T细胞，发现CXCR6-WT组的T细胞在炎性反应和TNF-α通路上显著富集，在动物层面验证了上述结果。

研究结论

这项研究明确了CXCR6在TNBC中的积极预后价值及其在TME重塑中的潜在功能。通过多中心多组学队列的分析，探讨了CXCR6作为放疗和免疫治疗新靶点的可行性，有助于后续治疗中筛选出对放疗和免疫治疗敏感的TNBC患者。