中山大学合作发文：发现垂体瘤新的治疗靶点

9月20日，中山大学与广东药科大学研究人员合作在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“FTO-mediated DSP m6A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors”，本研究中，研究人员发现，与DGGH相比，SGGH的m6A水平显著降低，而在SGGH亚型中，m6A去甲基化酶——脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)的表达升高。一系列体内外实验表明，抑制肿瘤细胞中的FTO可以显著降低肿瘤细胞的缺氧抗性，减少生长激素的分泌，并增强肿瘤细胞对奥曲肽的反应性。在机制上，FTO介导的m6A去甲基化会破坏桥粒斑蛋白(DSP) mRNA的稳定。靶向FTO-DSP-SSTR2轴可减少生长激素的分泌，从而使肿瘤对奥曲肽治疗增敏。

背景知识

垂体神经内分泌瘤(PitNETs)约占垂体神经内分泌瘤(PitNETs)的10%，是成人最常见的颅内肿瘤。分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤与显著的合并症和死亡风险增加相关长期过量暴露于生长激素会对各种系统和器官造成有害影响，包括心血管系统、呼吸系统和肌肉骨骼系统。此外，分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤患者患结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌的风险显著增加。因此，他们的长期生活质量通常较差，寿命比普通人群减少约30%。根据2022年WHO PitNETs分类，分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤属于PIT1谱系，进一步分为密集颗粒型(DGGH)和稀疏颗粒型(SGGH)。DGGH表现为典型的非侵袭性生长方式，预后良好。SGGHs具有侵袭性生长的特点，对常规治疗抵抗，预后较差，被归类为难治性/持续性分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤。因此，探索新型药物治疗难治性/持续性分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤具有重要意义。

桥粒包含多种连接蛋白，是细胞间重要的连接，促进细胞间通讯，维持连接的完整性。研究表明，桥粒在胃癌、结直肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。相反，桥粒结构的缺失或减弱促进了肿瘤的侵袭和转移。桥粒斑蛋白(DSP)是桥粒复合体中细胞连接的核心蛋白，可与斑珠蛋白、桥粒芯糖蛋白和斑菲蛋白等相互作用。在心脏病理方面，DSP基因突变会损害细胞间桥粒功能，导致致心律失常性心肌病的发生。此外，DSP的缺失会破坏肿瘤细胞之间的细胞间连接，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。先前的研究发现，与桥粒结构和功能相关的基因转录本在SGGH中持续下调，表明桥粒在侵袭性表型的形成中发挥关键作用。

靶向FTO可降低肿瘤细胞的GH分泌能力，并增强其对生长抑素类似物的敏感性

在临床环境中，诊断为分泌生长激素的垂体神经内分泌瘤的患者通常会因过度分泌生长激素而出现影响不同器官的各种全身并发症。分泌生长激素的垂体神经内分泌瘤患者推荐的主要药物为生长抑素类似物，如奥曲肽。然而，SGGH患者往往表现出对这些药物的耐药性。因此，研究人员进一步评估了FTO对这些患者生长激素分泌能力和对生长抑素类似物敏感性的影响。奥曲肽治疗垂体生长激素神经内分泌瘤主要通过靶向生长抑素受体，下调生长激素的转录水平，从而抑制其分泌，在一定程度上抑制垂体生长激素神经内分泌瘤的生长。

生长抑素受体2 (SSTR2)表达降低和生长抑素受体5 (SSTR5)表达升高是难治性/持续性分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤的关键特征。因此，研究人员首先检测了FTO对SSTR2, SSTR5和生长激素的转录和蛋白水平的影响。RNA测序结果显示，FTO敲低后，SSTR2水平显著上调，而生长激素水平显著下调。此外，DSP与SSTR2呈显著正相关。研究人员随后使用qPCR、蛋白质免疫印迹实验和生长激素ELISA实验验证了这些发现。敲低FTO也可下调SSTR5的表达水平。电子显微镜显示，在1例分泌生长激素的垂体神经内分泌肿瘤患者来源的原代肿瘤细胞中，FTO敲低后分泌颗粒减少。在奥曲肽敏感性方面，敲低FTO可增强GH3细胞和原代肿瘤细胞对奥曲肽的敏感性。FTO甲基转移酶抑制剂FB23-2处理可增强分泌生长激素的垂体神经内分泌瘤类器官和细胞对奥曲肽的敏感性，抑制生长激素的分泌。在皮下肿瘤中，研究人员发现奥曲肽能更有效地抑制FTO敲低细胞的生长，并进一步减少生长激素的分泌。

靶向FTO降低肿瘤细胞GH分泌能力并增强其对生长抑素类似物的敏感性

综合研究结果，靶向FTO可降低低氧微环境下垂体生长激素神经内分泌肿瘤的耐受性，抑制生长激素的分泌功能，并提高对奥曲肽的敏感性。此外，它对纤维体的形成也有一定的影响。

研究小结

总的来说，本研究证明了FTO介导的病理过程在具有侵袭性生长激素分泌的垂体神经内分泌肿瘤中的重要性，并揭示了新的治疗靶点。此外，由FTO调节的连接复合体相关基因可以作为分类生长激素分泌垂体神经内分泌肿瘤的创新因子。