信号素3D如何重塑巨噬细胞，加速胰腺癌侵袭

2024年10月16日，约翰霍普金斯大学医学院郑雷团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“Semaphorin 3D promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression and metastasis through macrophage reprogramming”的研究论文。这项研究表明，改变的SEMA3D表达导致获得促癌功能，并且神经来源的SEMA3D被PDA细胞“劫持”，以支持KRAS中的生长和转移MUT-dependent方式。

关于胰腺导管腺癌

胰腺导管腺癌（PDA）是一种令人沮丧的恶性疾病，是癌症相关死亡的第三大原因，与其他癌症类型相比，生存率较低，为12%。神经周围浸润（PNI）是肿瘤细胞侵袭到神经或周围神经的肿瘤，是PDA的一个特征，发生在80%至100%的人类PDA中，并且与患者预后不良和侵袭性肿瘤特征有关。

在近期一项PDA的单核和空间转录组分析研究中，轴突引导分子与PNI和不良预后有关。团队之前对膜联蛋白A2（一种PDA相关肿瘤抗原和转移相关蛋白）调节的信号通路的分析，确定了分泌蛋白信号3D（SEMA3D）及其辅助受体丛蛋白D1（PLXND1）和神经纤毛蛋白-1，通过自分泌和旁分泌信号传导，参与增加神经迁移和PDA细胞侵袭性，以促进PDA进展和转移。

TME信号转导可以将巨噬细胞重编程为M2样巨噬细胞，这既可以支持PDA的进展和转移，也可以影响免疫疗法的疗效。在这项研究中，团队使用PDA的基因工程小鼠模型，验证了肿瘤和神经来源的SEMA3D都通过巨噬细胞重编程，促进肿瘤进展和转移的假设。

SEMA3D通过ARF6信号传导和PDA肿瘤细胞中乳酸的产生，间接重编程巨噬细胞

外源性SEMA3D增加了PDA肿瘤细胞中的糖酵解基因表达和乳酸分泌；然而，外源性SEMA3D的能力，可能受到肿瘤细胞中内源性SEMA3D丢失的限制，因此，不足以补偿KPCS小鼠肿瘤上皮细胞中SEMA3D的丢失。

在含有CTRL-AP或SEMA3D-AP的培养基中，用KPC细胞培养的极化M1细胞中，未观察到显著的M1基因表达变化。然而，与CTRL-AP处理的KPC细胞共培养的M2极化细胞相比，与经SEMA3D-AP处理的KPC细胞共培养的M2极化细胞，表现出M2基因标志物的表达显著升高。相比之下，当M1或M2极化巨噬细胞与KPCS细胞共培养时，如上所述，M1或M2基因表达标志物没有持续增加，这可能是由于KPCS细胞中PLXND1表达的缺失。这些结果表明，SEMA3D在通过PDA肿瘤细胞进行巨噬细胞重编程中的作用，是PLXND1依赖性的。

SEMA3D通过PDA肿瘤细胞中的ARF6信号传导和乳酸产生间接重编程巨噬细胞。

在表达PDA的人SEMA3D中，神经近端的M2巨噬细胞数量增加

M2样TAM在人PDATME中占CD45细胞的比例较高，而只有一小部分CD45细胞是M1样TAM。此外，在人类PDA中，神经近端或远端M1样TAM的百分比，没有显著差异。相比之下，与神经远端区域相比，在神经近端的TME区域，观察到M2 TAM百分比显著增加。这些结果表明，瘤内神经使附近的巨噬细胞偏向M2极化，支持神经或神经元分泌的因子在巨噬细胞重编程中的作用。

PDA肿瘤细胞和TME神经中的SEMA3D表达，共同在将TAM重编程为癌前M2极化中发挥作用。

在表达SEMA3D的人PDA中，神经近端的M2巨噬细胞增加。

总结

1. 轴突引导分子的作用：研究首次证实轴突引导分子在胰腺导管腺癌（PDA）的发展和转移中的作用。

2. SEMA3D表达与TAM浸润：研究表明SEMA3D表达与人类PDA TME中的TAM浸润和极化相关。

3. 癌症治疗的潜在靶点：研究证明了SEMA3D是癌症治疗的潜在靶点，靶向SEMA3D的所有来源作为治疗靶点至关重要。

4. 未来研究方向：未来的研究将集中在开发靶向SEMA3D的治疗剂，以及多个轴突引导分子如何协同促进PDA进展和转移。