中国科学院王跃翔团队：揭示胃肠道间质瘤基因组与转录组全景

2024年11月3日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥、上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖等团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Genomic and transcriptomic landscape of human gastrointestinal stromal tumors”的研究论文。在这项研究中，团队提出了4种具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的突出亚型。这项大规模分析描述了情况，并提供了对GIST发病机制和精确治疗的进一步见解。

关于胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤（GIST）是常见的肉瘤，通常起源于胃或小肠。大多数GIST是通过激活KIT（75-80%）或PDGFRA（5-10%）中的突变而触发的。GIST在临床上具有异质性，在个体患者中表现出不同程度的疾病侵袭性，一些低风险病灶保持稳定数年，而另一些病灶则迅速进展为广泛的转移性疾病。

TKI抑制KIT/PDGFRA是唯一确定的GIST全身治疗策略。在晚期情况下，TKI耐药突变的演变是不可阻挡的，导致患者预后不良。

在这项研究中，通过对全基因组测序（WGS）、WES和全转录组测序（WTS）的综合分析，团队获得了GIST的综合基因组和转录组景观，并提出了具有不同基因组特征、表达谱、免疫特征、临床特征和亚型特异性治疗策略的4种突出亚型。此外，团队在GIST中发现了一个反复突变的基因YLPM1，并进行了功能验证。

克隆进化

TKI治疗后，对伊马替尼敏感的KIT原发突变仍位于病例85的躯干上，并且许多不同的KIT继发突变发生在分支上。在这些突变中，V654A和Y823D是平行进化过程中的克隆突变，而D816G、Y646C和Y823N对单个病灶具有特异性，反映了TKI治疗引起的肿瘤异质性。GIST的KIT原发突变是基于癌细胞分数评分的克隆性突变，进一步证明了KIT作为早期驱动因素的作用。除了KIT，几种具有功能突变的癌症基因，也可能在分支进化中发挥作用，例如，ERBB2（R678Q）、SETD2（E119X）和KMT2C（K2797fs）。此外，主干和分支之间6个碱基突变的相对贡献显示出显著差异，表明不同的突变过程参与GIST进展。

GIST的转移演变描述。

GIST的分子亚型

结合基因组变异、表达谱、免疫特征和临床信息，团队总结了4种mRNA亚型的关键特征，并提出了有关治疗策略的假设。C1（基因组稳定亚型），主要由低风险或中等风险的胃GIST组成，主要为KIT外显子11突变，单独完全手术切除后预后良好。C2（CD8 发炎亚型）主要由高危/转移性肠道GIST组成，终可能对TKI联合免疫疗法产生潜在反应。C3（免疫沙漠亚型）几乎是高风险/转移性的胃GIST，主要为KIT外显子11突变，可能无法从免疫治疗中受益，但可能是CDK4/6抑制剂和TKI治疗的潜在候选者。C4（PDGFRA驱动的亚型），所有PDGFRA突变的GIST，应考虑使用PDGFRA抑制剂avapritinib治疗。

GIST的分子亚型。

总结

1. 基因组与转录组特征：GIST含有非常少的编码突变，是迄今为止在人类癌症中观察到的较低体细胞编码突变率之一。随着GIST的进展，体细胞编码突变、拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV）的总数增加。

2. 基因组重排事件：染色体分裂和kataegis主要发生在侵袭性GIST中，这两个大规模的基因组重排事件在塑造侵袭性GIST基因组的结构中起着重要作用。

3. 肿瘤异质性：转移性GIST中的肿瘤异质性非常复杂，可能与TKI治疗的失败和GIST的持续适应性演变有关。

4. 分子亚型与治疗策略：多组学研究展示了GIST的不同分子亚型，并且这些亚型对不同的治疗策略敏感。C2亚型（CD8发炎亚型、肠道GISTs）可能对免疫治疗有潜在反应，而C3亚型（免疫沙漠亚型）显示频繁的CDKN2A畸变，可能对KIT抑制剂和CDK4/6抑制剂的联合治疗有反应。

5. 风险分类与分子亚型：已建立的风险分类与C1-C4分类之间存在高度重叠，C1亚型描述低风险和中风险GIST，C4亚型包含PDGFRA突变。

6. YLPM1作为肿瘤抑制因子：GIST携带频繁的YLPM1突变，YLPM1是一种潜在的GIST特异性肿瘤抑制因子，其失活有助于GIST维持增殖信号传导。

7. 治疗潜力：针对YLPM1缺陷的分子干预，可能具有GIST的治疗潜力。

8. 研究意义：GIST的多组学综合分析，提供了对GIST发病机制的补充和更全面的理解，并为加速基础研究向临床更精确治疗，提供了机会。