何伟玲团队等揭示二甲双胍可逆转胃癌的化疗耐药

胃癌（gastric cancer，GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。由于缺乏明显且特异的症状，大多数胃癌患者在确诊时已是晚期，导致患者预后差。

5-氟尿嘧啶（5-FU）联合铂类药物是晚期胃癌的一线化疗方案。然而，耐药的发生发展是胃癌临床治疗的主要障碍，并导致不良预后。因此，探索5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药的机制和治疗新靶点，有助于提高胃癌患者的总生存期。

中山大学第一附属医院何伟玲、广州大学生命科学学院王雄军、辽宁师范大学李国辉等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。

该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化（OXPHOS）促进胃癌的5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药的发生，而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂，增加了5-FU对低表达NIT2的患者来源的异种移植模型（PDX）的治疗效果。这些结果揭示了NIT2在逆转5-FU化疗耐药中的潜在作用，提示NIT2可能是5-FU治疗胃癌反应的潜在指标。

细胞代谢重编程导致肿瘤进展和化疗耐药。许多研究揭示了线粒体氧化代谢对抗癌耐药性的作用。对线粒体能量代谢的依赖性增加，尤其是氧化磷酸化（OXPHOS），是许多肿瘤（例如结肠癌、黑色素瘤和乳腺癌）耐药细胞的一个显著特征。还有研究显示，

在治疗耐药的癌基因依赖性癌症（例如BRAF突变型黑色素瘤）中，代谢重编程指向氧化磷酸化（OXPHOS）驱动的代谢。然而，OXPHOS在胃癌耐药尤其是5-FU耐药性中的作用和机制尚不清楚。

NIT2属于腈水解酶（Nitrilase）超家族成员，含有保守的腈水解酶结构域，是一种ω-酰胺酶，据报道，NIT2是一种潜在的肿瘤抑制因子，可诱导细胞周期停滞。

在这项新研究中，研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑确定了NIT2可逆转化疗耐药，而不依赖于其代谢功能。NIT2的缺失或低表达导致胃癌细胞系、患者来源的胃癌类器官以及异种移植肿瘤对5-FU耐药。

从机制上来说，NIT2与BRD1相互作用，从而抑制HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac）和RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因的表达。在5-FU刺激下，Src在Y49位点磷酸化NIT2，促进了NIT2与BRD1的解离，随后与E3连接酶CCNB1IP1结合，导致NIT2自噬性降解。因此，减少的NIT2蛋白导致BRD1形成相分离并与组蛋白H3结合，同时由于抑制ING4介导的RELA泛素化而增加RELA的稳定性。

此外，NIT2的表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与胃癌患者的化疗反应和预后呈正相关。这些发现揭示了NIT2除了代谢功能外，在化疗耐药中发挥的新作用。

研究团队进一步揭示了二甲双胍（一种OXPHOS抑制剂）在逆转5-FU耐药中的潜在作用，其可增强NIT2缺失后肿瘤对5-FU的化疗敏感性。

总的来说，该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化（OXPHOS）促进胃癌的5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药的发生，而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂，增加了5-FU对低表达NIT2的患者来源的异种移植模型（PDX）的治疗效果。这些结果揭示了NIT2在逆转5-FU化疗耐药中的潜在作用，提示NIT2可能是5-FU治疗胃癌反应的潜在指标。