新发现：血脂药物靶点对结直肠癌风险的影响

2024年11月23日，英国帝国理工学院公共卫生学院在期刊《British Journal of Cancer》上发表了题为“Associations of blood lipids and LDL cholesterol lowering drug-targets with colorectal cancer risk: a Mendelian randomisation study”的研究论文。研究结果表明，基因预测的低密度脂蛋白胆固醇与经高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯调整的MVMR中的CRC风险呈正相关，并与体重指数（BMI）或糖尿病呈额外调整。各解剖亚位点的相关性基本一致。其他血脂、脂蛋白或降低低密度脂蛋白药物靶点，均未发现明确的关联证据。

关于结直肠癌

对CRC可改变风险因素的广泛研究发现，肥胖、缺乏运动、吸烟、大量饮酒和食用加工肉类是可能的风险因素，其中身体肥胖的证据尤为充分。尽管将这些因素与CRC发病联系起来的生物学机制是多方面的，但发现上述所有风险因素都会影响血脂水平。肥胖尤其与高脂血症密切相关，脂肪组织中的游离胆固醇、甘油三酯和其他脂类会释放到血液中，导致循环血脂水平异常。

本研究旨在探讨基因预测的循环脂质和脂蛋白浓度与CRC风险、其解剖亚部位和早发CRC的关系。团队还研究了CRC与编码 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGCR)、Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) 和Prorotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 的基因变异的关系，这3种基因是3种常用降低密度脂蛋白药物（他汀类药物、依折麦布和 PCSK9 抑制剂）的靶点。

血脂与CRC

基因预测的总胆固醇与总体CRC无关，但有证据表明与结肠癌（尤其是远端结肠癌）呈正相关。

在对高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯进行相互调整后，遗传预测的低密度脂蛋白胆固醇与CRC风险呈正相关。各CRC亚位点之间的相关性基本一致；LDL-C与远端结肠癌的相关性，似乎略高于与近端结肠癌的相关性。与整体CRC相比，早发CRC与LDL-C的相关性并不强。如果在MVMR模型中也考虑到体重指数或糖尿病的遗传效应，则两者的关系大致相似。

血脂与结直肠癌之间关系的多变量MR（MVMR）估计值（总体和亚部位）。

药物靶点与CRC

分别有27、9和41个SNPs被列为抑制HMGCR、NPC1L1和PCSK9的基因IV。所研究的大多数降低LDL的药物靶点与CRC或其亚位点无关，只有基因诱导的NPC1L1抑制与较高的近端结肠癌风险有关；但当使用独立SNP时，这种关联不再具有统计学意义。HMGCR、NPC1L1和PCSK9的基因抑制，均与较低的CAD风险显著相关。

抑制HMGCR、NPC1L1和PCSK9的基因与结直肠癌预后的关系。

总结

1. 主要发现：基因预测的低密度脂蛋白胆固醇与结直肠癌、结肠癌、远端结肠癌和直肠癌的风险呈弱正相关，但其他脂蛋白（如高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）与CRC风险没有明显关联。

2. 胆固醇的影响：总胆固醇与结肠癌（尤其是远端结肠癌）呈正相关，可能是由低密度脂蛋白胆固醇驱动的，强调了区分不同脂质组分影响的重要性。

3. 药物靶点的关联：未发现基因预测的HMGCR、NPC1L1或PCSK9抑制与CRC风险之间存在显著关联，可能是由于统计能力不足或关联相对较弱。

4. 高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的关系：尽管前瞻性队列研究显示，高密度脂蛋白胆固醇与CRC呈显著反向关系，甘油三酯与CRC呈显著正向关系，但本研究未能找到显著关联。

5. 未来研究的方向：尽管本研究规模较大，但对某些亚位点的研究力量仍有限，未来需要进一步探索血脂与CRC风险的关系及其性别异质性。