辉瑞泛KRAS抑制剂癌症新药在中国申报临床

今日（12月5日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）1类新药PF-07934040片临床试验申请获得受理。公开资料显示，这是辉瑞公司在研的一款泛KRAS抑制剂，正在国际范围内开展1期临床。本次是该产品在中国申报IND。

截图来源：CDE官网

KRAS是发现的癌症基因之一，其突变在癌症患者中很常见。在发现KRAS G12C抑制剂之后，目前科学家们已经将目标转向其它KRAS突变体，旨在开发出能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS（pan-KRAS）靶向疗法，为携带KRAS突变的诸多癌症类型提供治疗选择。

据辉瑞官网介绍，PF-07934040是一种泛KRAS“ON/OFF”抑制剂，具有抗野生型（wt）KRAS和主要突变亚型的活性，对NRAS或HRAS无活性。PF-07934040显示与KRAS wt的OFF（GDP-bound）和ON （GTP-loaded）状态均有结合，并且与突变体的结合亲和力非常低，结合KRAS的选择性比HRAS/NRAS高5000倍。

研究表明，PF-07934040阻断了RAF-RBD与装载GTPgS的KRAS突变体的结合，表明其作用机制可能包括与KRAS on状态的结合和抑制RAF结合，调节下游信号传导。

PF-07934040作用机制示意图（截图来源：辉瑞官网）

根据ClinicalTrials官网，辉瑞正在开展一项1期临床研究，评估PF-07934040作为单一药物或与其他靶向药物联合用于KRAS基因突变晚期实体肿瘤患者的较佳剂量、疗效和安全性，研究拟纳入非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌等患者，拟在国际范围内入组330名受试者。

本次PF-07934040在中国申报临床，意味着该产品有望在不久后在中国开展临床研究。

在全球范围内，泛KRAS抑制剂类药物正在被新药研发公司广泛关注。该领域近期也迎来诸多新进展，比如：能够降解17种常见KRAS突变体中的13种突变体的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子近日登上《科学》杂志；针对七种常见KRAS突变的在研抗癌疫苗ELI-002 7P早先已经公布了积极临床结果。此外，泽璟制药泛KRAS抑制剂ZG2001、加科思自主研发的Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73片、百济神州泛KRAS抑制剂BGB-53038胶囊等目前均已经获批IND，或处于IND申报阶段。