武汉大学合作发文：关于乳腺癌的个性化治疗策略

12月9日，武汉大学与国家癌症中心/国家癌症临床医学研究中心/肿瘤医院研究人员合作共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“Genomic landscape of circulating tumor DNA in HER2-low metastatic breast cancer”，本研究回顾性分析了1071例转移性乳腺癌（metastatic breast cancer， MBC）患者的循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)，探讨HER2低表达MBC患者的临床病理特征和基因改变。研究发现，在对化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗的应答方面，研究人员未发现HER2-0和HER2低表达乳腺癌患者之间有任何统计学显著差异。尤其是，在有代谢通路相关基因突变的亚组中，研究人员发现HER2低表达组对这些治疗的反应优于HER2-0表达组。研究人员将低HER2 MBC分为3个簇，为后续精准治疗提供了参考。本研究为深入了解HER2低表达MBC的生物学特性提供了有价值的见解，为制定个性化治疗策略提供了参考。

背景信息

人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌在所有乳腺癌病例中约占20%-30%，与不良预后有关。HER2蛋白的高表达作为识别可能从靶向HER2的药物中获益的患者的关键指标，起着至关重要的作用。目前，HER2阳性乳腺癌的分类基于免疫组织化学染色（IHC）评分为3+和/或原位杂交（ISH）扩增。HER2低（HER2 IHC 1+或2+/ISH-）乳腺癌被排除在HER2靶向治疗之外，约占HER2阴性乳腺癌的40%-60%。然而，新兴的临床证据表明，HER2低乳腺癌患者可能从靶向HER2的新型抗体药物偶联物（ADC）中获益。

研究人员发现，与HER2-低乳腺癌相比，HER2-0乳腺癌在p53信号通路、检查点因子和细胞周期途径中具有更高的体细胞突变频率。研究人员还发现，与HR阳性组的HER2-0肿瘤相比，HER2-低乳腺癌在细胞增殖相关基因的表达水平较低，而在与基底样特征相关的基因表达水平较高。一项研究的结果表明，在HR阳性乳腺癌患者中，HER2-低亚组中BRCA2基因的遗传突变的发生率高于其他HER2状态的个体。然而，由于HER2-低乳腺癌中观察到的显著异质性，以及缺乏标准化的HER2检测平台，目前尚缺乏足够的证据支持将HER2-低乳腺癌归类为独特的生物学亚型。此外，值得注意的是，大多数关于HER2低乳腺癌分子特征的研究主要依赖于原发组织分析。鉴于采集乳腺癌样本的局限性，特别是转移性病例，显然有必要研究HER2低乳腺癌的循环肿瘤DNA（ctDNA）特征。这将使更多乳腺癌患者受益于这些发现。

HER2-低MBC与HER2-0、HER2阳性MBC的体细胞突变景观比较

首先，研究重点关注被诊断为HER2低水平MBC患者的ctDNA基因组突变改变。

研究人员进一步比较PIK3CA、TP53和ERBB2热点突变在上述3组中的分布。在各组中观察到的这些基因的主要突变类型为错义突变。在PIK3CA突变中，H1047R突变在各组中的检出率均较高（34.6%、39.0%、38.9%,P = 0.722）。与HER2低表达型MBC相比，HER2阳性型MBC在H1047L位点的突变率更高（9.7%比2.7%,P = 0.004），而在其他位点的突变率差异无统计学意义。此外，三组TP53 dna结合域（DBD）突变频率差异无统计学意义（72.8%、75.6%、73.3%,P = 0.775）。鉴于HER2-0组中ERBB2突变率较低，研究人员将研究重点转向评估HER2低表达组和HER2阳性组的ERBB2突变位点，发现HER2低表达组的酪氨酸激酶结构域（TKD）突变频率显著高于HER2阳性组（52.3%对26.6%,P < 0.001）。此外，ERBB2突变位点在HER2阳性组中更分散，某些热点突变如p.V777L、p.D769Y/H、p.L755S在HER2低表达组中更常见。

研究人员对不同HER2状态下MBC的经典致癌通路进行了比较分析。在HER2-0和HER2阳性组中，ERBB2和血管生成通路中的突变基因表现出不同。HER2阳性组和HER2低表达组的区别在于HER2阳性组中RTK-RAS和ERBB2通路基因的突变率更高。值得注意的是，研究人员发现与HER2-0组相比，在HER2-low组中观察到的突变与代谢通路改变的关系更密切。

另外，研究人员比较了各组血液肿瘤突变负荷（bTMB）。HER2低表达组的中位bTMB为3.64（0.91 ~ 77.27）。HER2-0组中位bTMB为4.55（范围：0.91 ~ 100.91）。HER2阳性组的中位bTMB为3.64（0.91 ~ 344.55）。总体而言，三组间的bTMB差异无统计学意义。此外，利用癌症体细胞突变目录（Catalog of Somatic Mutations In Cancer， COSMIC）突变特征数据库，研究人员发现HER2-0、HER2-low和HER2 -阳性组可能表现出不同的突变特征。

不同HER2状态转移性乳腺癌的突变特征

具有ERBB2突变的HER2-0和HER2-low MBC患者中HER2-TKI的疗效评估

既往研究提示，HER2-TKI对有ERBB2突变的HER2阴性患者有效，包括HER2-0或HER2低状态的患者。在这项探索性研究中，研究人员在ctdna检测到ERBB2突变的患者中，对HER2状态对吡罗替尼疗效的影响进行了小规模分析。队列2患者均来自一项前瞻性2期单组临床试验（NCT03412383），包括10例HER2阴性的ERBB2突变患者，其中6例为HER2低MBC，其中1例CR， 2例部分缓解（PR）， 3例疾病稳定（SD）。HER2-0者4例，其中3例疾病进展（PD）， 1例疾病缓解（PR）。HER2低表达者治疗后疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）均高于HER2-0表达者。研究人员进一步分析了两组患者的PFS。提示在携带ERBB2突变的MBC患者中，对于HER2低表达的MBC患者，TKI治疗可能有益，而HER2-0型MBC患者从TKI治疗中获益的可能性较小。

研究意义

本研究为深入了解HER2低表达MBC的生物学特性提供了有价值的见解，为制定个性化治疗策略提供了参考。