研究人员使用TGFβ1抑制剂克服对检查点抑制的主要耐药性

临床肿瘤样本的回顾性分析确定TGFβ1是大多数实体癌中普遍的TGFβ亚型

临床前结果表明，用SRK 181-mIgG1选择性抑制TGFβ1活化可克服对检查点抑制疗法产生主要耐药性的关键机制

与传统的TGFβ信号抑制剂相比，用SRK-181选择性抑制潜在的TGFβ1激活已显示出改善的临床前安全性

麻萨诸塞州剑桥市，2020年3月26日-专注于治疗以蛋白质生长因子为基础的严重疾病的临床阶段生物制药公司Scholar Rock(NASDAQ：SRRK)今天宣布在同行评审期刊上发表文章，《科学转化医学》的临床前数据，建立了用于评估转化生长因子-β1(TGFβ1)活化的有效和高度选择性抑制剂，以克服对检查点抑制剂治疗的主要耐药性的治疗原理。

“通过该出版物，我们分享了强大的临床前证据，这些证据支持临床来源的依据，用于评估TGFβ1在检查点抑制剂治疗的主要耐药性中的关键作用以及高特异性TGFβ1活化抑制剂克服这一挑战的潜力在今年下半年，我们可能会从我们在实体瘤患者中进行的1期概念验证试验中获得有关SRK-181克服免疫排斥的潜力的早期见识，我们认为这可能导致对PD的原发性耐药-(L)1疗法，” Scholar Rock科学官Alan Buckler博士说。“此外，这些已发布的数据进一步验证了Scholar Rock'

包括检查点抑制剂疗法在内的免疫疗法的引入，彻底改变了多种癌症的治疗方法，为许多患者提供了深刻而持久的反应。不幸的是，这种治疗方法仅对一小部分患者有效。即使在治疗开始时，某些肿瘤仍显示出对抗PD-(L)1的主要耐药性。人类肿瘤分析和一些临床前研究表明，TGFβ信号传导活性是克服对检查点抑制的主要抵抗力的潜在干预手段。然而，剂量限制的心脏毒性已经阻碍了靶向TGFβ信号转导的疗法的发展，这可能是由于多种TGFβ同工型的非选择性抑制所致。

正如《科学转化医学》杂志“选择性抑制TGFβ1激活通过改变肿瘤的免疫状况克服了对检查站封锁疗法的主要耐药性”中所述，SRK-181以高选择性抑制TGFβ1激活，并在临床前研究中证明了克服主要耐药性的潜力有意义地扩大了可以从检查点抑制剂治疗中受益的患者数量。(Martin等人，Sci。Transl。Med。12：2020年3月25日)

根据来自癌症基因组图谱(TCGA)的RNAseq数据，TGFβ1是大多数人类癌症类型中表达普遍的同工型，除了乳腺癌，间皮瘤和前列腺癌(其中也表达TGFβ3)。在检查单个样品时也观察到了这一发现。

TGFβ1可能在肿瘤微环境中由多种细胞类型表达，每种细胞类型在不同的大潜在复合物(LLC)中产生TGFβ1。TCGA数据支持了这一点，该数据表明基本上所有肿瘤类型都表达编码所有四个LLC呈递分子(即LTBP1，LTBP3，GARP和LRRC33)的mRNA。通过靶向TGFβ1的前体形式，SRK-181获得了出色的同工型特异性，在所有已知的分子环境中均抑制了潜在的TGFβ1活化，而不与潜在的TGFβ2，潜在的TGFβ3或三种活性TGFβ生长因子结合。

Scholar Rock鉴定了三种同种小鼠肿瘤模型，它们概括了人类对检查点抑制剂治疗的主要耐药性的关键特征：MBT-2(膀胱癌)，Cloudman S91(黑素瘤)和EMT-6(乳腺癌)小鼠模型。SRK-181-mIgG1与抗PD-1疗法的联合治疗可在这三种已确定的癌症模型中实现肿瘤消退或控制，并带来生存获益。该肿瘤反应也被证明是持久的，其中在停止治疗时没有可测量的肿瘤的小鼠保持无肿瘤。[见附图中的图表]

*对于EMT-6：反应定义为在研究结束时肿瘤体积小于2,000mm3生存阈值25%的动物。