“让细胞转型再生”的基因编辑或能治愈帕金森病_帕金森病

目前帕金森病（PD）仍是一种无法治愈的疾病，现有的医学手段甚至无法延缓其病理进展，只能通过对症治疗控制患者的躯体症状。研究生命之源的基因技术，是否可以为治愈帕金森病提供可能？

治愈老年疾病，人类能活到150岁

美国老年病学家斯塔德认为，「150年后，人类能活到150岁。」可是目前仍有很多现代医学无法治愈的疾病，人类身体器官和机能的老去退化就像岁月不可逆。帕金森病，世界范围内第二大神经退行性疾病，主要因为多巴胺能神经元的死亡和缺失导致。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是长久性的。所以目前暂无可治愈的治疗方法，只能提早预防和及时用药控制疾病症状。在65周岁以上人群中发病率约有1%，如已被诊断为帕金森病，临床主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常，随着疾病进一步发展可能发展成全身僵硬、生活不能自理，甚至长期卧床。

在帕金森病患者的大脑中，缺乏一种叫多巴胺的化学物质，多巴胺是一种神经传导物质，就像大脑中的特殊传令兵，负责把神经系统发出的命令，适度准确地传送给肌肉，指挥肌肉工作，缺乏多巴胺，导致神经控制命令不能正确传达，就会出现以上这些手脚不听话的现象。

目前主流治疗方式短暂治标但不治本

目前药物治疗依旧是帕金森治疗的主要方式，包括复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、抗胆碱能制剂和金刚烷胺等。其中，左旋多巴是临床上治疗帕金森病的“金标准”，是所有其他药物治疗失效后的“武器”，然而左旋多巴具有应用的“蜜月期”，一般在应用三到五年之后突然失效，而且往往伴随着患者健康状态的急剧下降。帕金森病的发病机制主要是黑质-纹状体区域的多巴胺能神经元丢失导致纹状体神经元接收的兴奋性和抑制性信号失衡，“金标准”左旋多巴就是通过外源性补充多巴胺来弥补纹状体多巴胺能神经元丢失造成的功能失衡。然而“外援”总归不能完全替代自身神经元的功能，尽管多巴胺的水平升高了，但是它既不能准确地定位在功能缺失区域发挥作用（造成锥体外副作用，如神经症状或药源性运动症状），也不能依照神经活动所需适时适量地变化，长期的“外援”还可能导致神经元错误地认为自身功能并不重要，放任疾病进展，加剧神经元退化。或许我们需要让大脑主动参与到抵抗帕金森疾病和脑功能修复的过程中。而生物工程技术尤其是基因编辑技术的发展为我们提供了这样的可能。

基因编辑技术有希望“治标又治本”

基因编辑（gene editing）：是一种新兴的比较精准的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术或过程。早期的基因工程技术只能将外源或内源遗传物质随机插入宿主基因组，基因编辑则能定点编辑想要编辑的基因。基因治疗(gene therapy)：是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，或者将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物发挥治疗某种疾病的作用。基因治疗是利用基因编辑这种手段进行疾病治疗的方式。

我们知道帕金森病主要是由于纹状体——大脑中一个负责运动控制的区域特定神经元的丢失导致的，而且往往在患者出现症状的时候神经元已经存在50-70%的丢失。成人大脑中神经元能否再生一直是一个颇有争议的话题，目前认为只有大脑几个特定的区域可能存在少量神经元的新生。那么，有没有可能让纹状体区域其他神经细胞代偿原有多巴胺能神经元的功能呢？关于这个问题，中国科学家可能提供了一种回答。

4月8日，中国科学院脑科学与智能技术优异创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究员以及博士后周海波在杂志《Cell》期刊在线发表了题为《通过CRISPR-CasRx介导的胶质细胞向神经元的转分化治疗神经性疾病》的研究论文。

大脑中除了进行信息传递的神经元，还存在大量的胶质细胞，其中星形胶质细胞是脑内数量多的一类细胞，大约是神经元的10倍，在神经元周围发挥支持、营养、保护等作用，与神经元同样是由胚胎外胚层发育而来。研究者利用了一套称为CRISPR-CasRx的系统定向抑制Ptbp1系统，实现了星形胶质细胞向多巴胺能神经元的转化，并且研究显示该技术有效改善了小鼠的运动能力。对细胞来说，基因表达是一个非常细致的活儿，差之毫厘谬以千里。而传统调控基因表达的方法往往比较粗暴，经常会矫枉过正，带来难以预料的副作用。更麻烦的是，传统方法一般只能在细胞培养皿里面实现对特异类型神经元的转分化。

因此如何在体内安全地实现神经元的转分化来治疗不同的神经退行性疾病成为技术攻关的关键所在。中国科学家此次提出的CRISPR-CasRx的系统定向抑制Ptbp1系统，就是实现了精准激活指定基因表达的系统，给“细胞再就业”提供了可防可控的过程监管。通俗来说，就是精准扶正旁边做兼职又有潜力的细胞转职再就业，变成神经元细胞。除了促使星形胶质细胞“转职”执行多巴胺神经元的功能，增强星形胶质细胞对神经元的营养、修复功能，同样有助于减轻患者的神经功能损害。研究者通过基因编辑的技术增强星形胶质细胞内神经营养因子的表达和释放，实现了黑质及其纹状体轴突末端退化的多巴胺能神经元的恢复。

第二种办法，就是让剩下还活着的神经元细胞加班加点产生加倍的多巴胺。另一方面，相对于外源性补充多巴胺，通过增强剩余神经元合成多巴胺的能力能否起到相同的作用呢？英国牛津生物医药公司（Oxford BioMedica）公布的一项I/II期临床研究数据显示，通过递送3个用于多巴胺合成的基因增加纹状体多巴胺水平，6个月和12个月后进展型帕金森病患者运功功能得到改善，大多数帕金森患者在治疗4年后继续经历运功功能的改善，而且数据显示该基因疗法具有良好的安全性。

第三种办法：直接干预受损神经元下游功能，解除上游异常信号的错误影响。帕金森病的本质是多巴胺能神经元的特异性丢失导致纹状体及其下游神经活动兴奋性—抑制性失衡，脑深部电刺激术或神经核损毁就是通过抑制下游丘脑的正常活动，解除纹状体-丘脑的抑制性-兴奋性失衡从而发挥作用。研究显示基因编辑可通过增强丘脑底核神经元抑制性神经递质γ-氨基丁酸合成限速酶GAD65的表达及其介导的抑制功能，有效改善帕金森大鼠模型的相关症状，并且效果与高频脑电刺激相当。

结语

帕金森病是一种神经退行性疾病，现有的治疗主要以对症治疗为主，通过外源性补充缺失的神经递质多巴胺，或者通过药物或手术手段同时抑制胆碱能神经元活动或下游丘脑活动恢复纹状体兴奋性-抑制性平衡。然而这些疗法都是“被动的”，甚至是以牺牲部分正常脑功能来实现的，能够在短期内控制症状却无法有效延缓疾病病理进展。

基因编辑技术为此提供了一种新的思路，但是应用到临床还有很长的路要走。通过编辑神经元或者星形胶质细胞的特定功能基因，增强神经细胞的原有功能或通过实现星形胶质细胞向神经元的“转职”，让大脑神经细胞主动参与到功能代偿、疾病抵抗的过程中，借由细胞原本精密的调控机制较大限度恢复正常脑功能，降低额外的不良反应。帕金森的基因治疗是当前的重点研究方向之一，尽管部分治疗方案已经开展临床试验，但目前尚无正式上市的基因治疗方案。

另外从目前来看，基因治疗在帕金森领域具有良好前景，但摆在众多学者面前还有很长的路要走，如载体的选择、药物剂量与时间窗的关系、不同注射部位对于病情的影响，上述问题均有待进一步研究和探讨，这也给基因治疗带来了阻碍。然而不可否认的是，基因疗法的疗效稳定，安全性好，是药物无法比拟的，相信今后随着医学技术的不断进步，基因编辑技术的高速发展能给基因治疗带来无限可能。

参考文献

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