新研究：抑制癌症耐药基因的同时也会让免疫系统“举白旗”

大多数癌症患者迟早会对设计用来杀死他们癌症的化疗药物产生耐药性，迫使肿瘤学家寻找替代方案。

更有问题的是，一旦患者的肿瘤对一种化疗产生了耐药性，它就更有可能对其他化疗产生耐药性，这是一个长期以来被称为多药耐药性的难题。

一旦患者达到这个程度，预后往往很差，在过去的35年里，科学家们试图通过实验药物来了解和阻止癌症中的多药耐药性。

有几种基因被认为是导致癌症多药耐药的原因，但其中重要的一种基因被称为多药耐药-1 (MDR1)。它的发现促使科学家们争相开发抑制MDR1表达的药物。但令科学家们不解的是，这些MDR1抑制剂药物在临床试验中一直令人失望。

但现在，佛罗里达州斯克里普斯研究所(Scripps Research)科学家的一项新研究对这种策略提出了警告。

研究小组发现，抑制与癌症耐药性相关的关键基因会对一种名为CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的特殊免疫系统细胞产生意想不到的副作用。

该研究的一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学副教授Mark Sundrud博士说，这可能会减弱抗癌免疫反应，并可能增加感染的易感性，因为CTLs是“杀手”T细胞，在抗击病毒和细菌感染以及肿瘤的过程中至关重要。

在周四发表在《实验医学杂志》上的一项新的研究中，Sundrud和同事(包括斯克里普斯研究免疫学家Matthew Pipkin博士)表明, MDR1抑制剂在人类癌症试验中的重复失败可能是由于一个以前从未发现过的、基本的MDR1基因在CD8 +细胞毒性T淋巴细胞中的功能。

利用新的遗传学方法来可视化和功能评估MDR1在小鼠细胞中的表达，研究小组发现CTLs在恒定和高水平的MDR1表达方面是独特的。

此外，在CTLs中阻止MDR1的表达，或使用之前在人类癌症试验中测试过的抑制剂来阻断其功能，会引发CTL功能障碍的连锁反应，使这些细胞无法抵抗病毒或细菌感染。

Sundrud说，考虑到这些细胞对于避开大多数癌症肿瘤也是必要的，用现有的抑制剂阻断MDR1也可能削弱对癌症的自然免疫反应。

Sundrud说:“在纽约大学医学中心合作者的帮助下，我们观察了来自5个主要淋巴和非淋巴组织(骨髓、胸腺、脾脏、肺和小肠)的老鼠免疫细胞:”

“很明显，对抗感染和癌症的关键细胞类型，正是那些对阻断MDR1功能敏感的细胞。”

更多的实验表明，阻断MDR1的功能阻碍了CTL对感染的早期反应，当这些细胞迅速繁殖以达到杀死所有病毒和细菌入侵者所需的数量时。

与这一结果相一致，MDR1抑制也影响了对以前已经发现和根除的感染的长期免疫。

它也影响细胞的能量细胞器，即线粒体。

“我们认为MDR1在帮助线粒体为生长中的细胞提供能量方面起着特殊的作用，”Sundrud说。

“所以，如果你把这个拿走，这些细胞不能支持细胞分裂的代谢需求，它们会死亡，这是有道理的。”

一方面，Sundrud说，这项研究提出了关于使用系统性MDR1抑制剂作为癌症治疗的安全性和实用性的问题。

与此同时，这项研究揭示了决定免疫系统如何抵抗感染和发展长期记忆的重要新机制。

在短期内，Sundrud和他的同事们计划探索新的方法来重新设计现有的MDR1抑制剂，专门针对癌细胞。

Sundrud说:“通过这种方法，你可以在不影响免疫细胞的情况下，防止癌细胞对多种药物产生抗药性。”

原文来源：

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200417114440.htm