随着全球范围内累计确诊的COVID-19病例激增超过230万，死亡人数超16万，临床医生和病理学家正在努力了解冠状病毒肆虐全身时造成的损伤。他们意识到，虽然肺是病毒登陆的“原爆点”，但其所及范围可以延伸到包括心脏、血管、肾脏、肠道和大脑等的多个器官。
正领导着多项收集COVID-19临床数据工作的耶鲁大学心脏病学家Harlan Krumholz说：“这种病毒几乎可以攻击人体内的任何东西，造成毁灭性的后果。它的凶猛令人心惊，人们在病毒面前不堪一击。”
4月17日，Science 杂志发表了一篇其特约撰稿人的文章，概述了SARS-CoV-2是如何在人体肆虐并导致患者死亡的。
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感染开始了
当感染者排出带有病毒的飞沫，而其他人吸入飞沫时，SARS-CoV-2进入鼻子和喉咙，感染便开始了。病毒在鼻子里找到了一个受欢迎的家，这里的细胞富含一种叫做血管紧张素转换酶2（ACE2）的细胞表面受体。ACE2遍及全身，通常有助于调节血压，但它也是病毒进入细胞的关键，而一旦进入细胞，病毒就会劫持细胞“工厂”，制造出无数的复制品，并入侵新的细胞。
随着病毒的繁殖，受感染的人可能会排出大量的病毒，尤其是在头一周左右。此时部分感染者可能没有症状，另外一些感染者可能会出现发烧、干咳、喉咙痛、嗅觉和味觉丧失，或者头部和身体疼痛等症状。
如果免疫系统在这个初始阶段没有击退SARS-CoV-2，病毒就会沿着气管行进，攻击肺部，在那里它会变得致命。肺中的支气管经多次反复分枝成无数细支气管，它们的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即为肺泡。肺泡是由单层上皮细胞构成的，这些细胞也富含ACE2受体。
正常情况下，氧气通过肺泡进入毛细血管，然后被输送到身体的其他部位。但当免疫系统与入侵者作战时，战斗本身会破坏这种健康的氧气传输。前线的白细胞会释放一种叫做趋化因子的炎症分子，而趋化因子又会召唤更多的免疫细胞来靶向并杀死病毒感染的细胞，从而留下大量的脓液和死细胞。这是肺炎的基本病理学，伴随相应的症状：咳嗽、发烧、快而浅的呼吸。
基于计算机断层扫描的3D模型显示了SARS-CoV-2对一位59岁男性死亡患者的肺部造成的损伤（黄色）。（图片来源：乔治华盛顿大学医院）
有时仅在鼻导管吸氧的支持下，一些COVID-19患者恢复了。但另一些患者的病情则出现恶化，发展成急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这通常是相当突然的。他们血液中的氧含量急剧下降，呼吸困难，X射线和计算机断层扫描显示肺部布满白色磨玻璃影。一般来说，这些病人后会使用呼吸机，很多人死亡。尸检显示他们的肺泡充满了液体、白细胞、黏液和损坏的肺细胞碎屑。
一些临床医生怀疑，许多重症患者的状况急转而下是由于一种被称为“细胞因子风暴”的免疫系统过度反应。细胞因子是指导健康免疫反应的化学信号分子，但在细胞因子风暴中，某些细胞因子的水平远远超过所需水平，免疫细胞开始攻击健康组织。血管渗漏，血压下降，血栓形成，灾难性的器官衰竭可能接踵而至。
SARS-CoV-2不仅会对肺部造成严重损害，该病毒还会影响人体多个主要器官，导致一些患者的病情迅速恶化。
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攻击心脏、血管并影响凝血功能
意大利布雷西亚当地医院接诊了一名53岁的妇女，其就诊时伴有心脏病发作的所有典型症状，包括心电图上的信号和表明心肌受损的高水平血液标记物。进一步的检测显示其心脏功能衰竭，但医生并未通过冠状动脉造影发现异常，而另一项测试揭示了原因：这名妇女患有COVID-19。
病毒如何攻击心脏和血管是一个谜，但几十篇预印本和已发表的论文证明，这种损害是常见的。3月25日，JAMA Cardiology 杂志的一篇论文记录了中国武汉416例COVID-19住院患者中近20%有心脏损伤。在另一项武汉的研究中，138例住院患者里44%出现心律失常。
破坏似乎还延伸到了血液本身。根据4月10日发表在 Thrombosis Research 杂志上的一篇论文显示，荷兰184例ICU住院COVID-19患者中，有38%患者凝血功能异常，几乎三分之一的患者已有血栓。血栓可阻塞重要的动脉，引起肺栓塞或者脑卒中。哥伦比亚大学医学中心的心血管医学研究员Behnood Bikdeli表示，许多患者体内D-二聚体含量显著偏高，D-二聚体是血栓的副产品。
此外，感染也可能导致血管收缩。有报道称COVID-19患者手指和脚趾出现缺血，血流量减少可能导致手指肿胀、疼痛和组织坏死。在肺部，血管收缩可能有助于解释SARS-CoV-2引起的肺炎中一个令人困惑的现象：一些患者的血氧水平极低，但还没有喘气。有可能在疾病的某些阶段，病毒会改变激素的微妙平衡，这些激素有助于调节血压，并收缩通往肺部的血管。这种情况下氧气的摄取可能是受到血管收缩的阻碍，而非肺泡阻塞。
如果COVID-19以血管为靶点，这也有助于解释为什么那些血管已有损伤的患者（如糖尿病和高血压患者）面临更高的重症风险。
科学家们正在努力弄清楚究竟是什么导致了心血管损伤：1）与鼻腔和肺泡一样，心脏及血管富含ACE2受体，病毒可能直接攻击心脏和血管的内壁；2）或者由于肺部的混乱，缺氧会损伤血管；3）或者细胞因子风暴会像摧毁其他器官一样摧毁心脏。
造成肾损伤
“如果患者不是死于肺衰竭，他们很可能是死于肾衰竭。”纽约大学Langone医学中心的神经科医生 Jennifer Frontera 说道。她的医院正在开发支持更多患者的透析方案，因为肾脏富含ACE2受体，是病毒的另一个靶点。
一篇预印本文章称，武汉85名住院患者中27%患有肾衰竭。另据报道，武汉及附近地区近200名住院的COVID-19患者中，有59%的尿液中含有蛋白质和血液，表明肾脏受损。而那些患有急性肾损伤（AKI）的患者的死亡率是未患AKI患者的5倍多。
此外，一项尸检研究称，肾脏的电子显微照片中发现了病毒颗粒，这表明病毒直接攻击肾脏。但肾脏损伤也可能是附带损害：呼吸机增加了肾损伤的风险；包括瑞德西韦在内的抗病毒药物也增加了肾损伤的风险；细胞因子风暴可显著减少流向肾脏的血液，往往造成致命的损害；而糖尿病等既往疾病会增加患AKI的风险。
影响大脑
COVID-19患者的另一组显著症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera表示她所在医院5%到10%的COVID-19患者需要神经内科专家的诊断，但她说这很可能是严重低估了有神经系统症状的患者人数，因为许多患者使用了镇静剂和呼吸机。
Frontera已经发现了患有脑炎、癫痫和交感神经风暴（这种免疫反应是大脑中的一种细胞因子风暴）的COVID-19患者。有些患者会暂时失去意识，有些出现脑卒中，还有许多人报告说失去了嗅觉。而Frontera等人则怀疑，在某些情况下，感染是否会抑制感知缺氧的脑干反射，这是对于一些患者虽然出现危险的低血氧症但不喘气的另一个解释。
Johns Hopkins Medicine的重症监护医生 Robert Stevens 表示，ACE2受体存在于神经皮层和脑干中，但目前还不清楚病毒在什么情况下会侵入大脑并与这些受体相互作用。也就是说SARS-CoV-2可能会渗透到神经元，有时还会引发脑炎。
4月3日，发表在International Journal of Infectious Diseases上的一个日本研究小组的病例研究报告称在一名患有脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了SARS-CoV-2，这表明该病毒也可以穿透中枢神经系统。
一名患有COVID-19的58岁女性得了脑炎，导致大脑组织受损（箭头）。（图片来源：DOI.ORG/10.1148/RADIOL.2020201187）
其他因素也可能会损害大脑。例如，细胞因子风暴可能导致脑肿胀，血液过度凝块可能引发脑卒中。
上个月，匹兹堡大学医学中心的神经病学家Sherry Chou开始组织一个世界性的联盟，该联盟目前包括50个中心，从已经接受治疗的患者那里提取神经数据。早期的目标很简单：确定住院患者神经系统并发症的患病率，并记录其进展情况。从长期来看，Chou和她的同事希望收集扫描、实验室测试和其他数据，以便更好地了解病毒对包括大脑在内的神经系统的影响。
Chou推测了一种可能的入侵途径：病毒通过鼻子向上，并通过嗅球侵入大脑，这也解释了患者的嗅觉丧失。她说：“这是一个听起来不错的理论，我们真的必须去证明这一点。”
直达肠道
3月初，一名71岁的密歇根州女性从尼罗河游船返回，出现血性腹泻、呕吐和腹痛。初，医生怀疑她患有常见的胃肠道感染，例如沙门氏菌。但是在她发展为咳嗽后，医生通过鼻拭子检测到了SARS-CoV-2。此外，一篇发表在 The American Journal of Gastroenterology (AJG) 上的论文称，COVID-19患者粪便样本呈现病毒RNA阳性，并且在内窥镜检查中发现结肠损伤迹象，这些都表明SARS-CoV-2感染了胃肠道。这名女性患者的病例增加了更多的证据表明，SARS-CoV-2像它的近亲SARS-CoV一样，可以感染下消化道内壁，因为那里的ACE2受体表达丰富。
病毒RNA已经在多达53%的病人粪便样本中被发现。在AJG上出版的一篇论文中，一个中国研究团队报道了在一名COVID-19患者的活组织检查中，胃、十二指肠和直肠细胞中都发现了这种病毒的蛋白质外壳。Baylor医学院的病毒学家MaryEstes说：“我认为它可能确实会在胃肠道中复制。”
胃肠道中病毒的存在增加了一种令人不安的可能性，即病毒可能通过粪便传播。但目前还不清楚粪便中是否含有活的传染性病毒，而不仅仅是RNA和蛋白质。爱荷华大学的冠状病毒专家StanleyPerlman说，到目前为止，我们还没有证据表明粪便传播很重要。CDC表示，根据SARS-CoV-2的近亲——导致SARS的冠状病毒的经验，粪便传播的风险可能较低。
累及其他器官
肠道并不是SARS-CoV-2在体内传播的终点。例如，高达三分之一的住院患者会患上结膜炎，尽管还不清楚病毒是否直接侵入眼睛。
其他报告还显示患者出现肝损伤。根据两篇预印本文章，在两个中国医疗中心住院的COVID-19患者中，超一半患者中提示肝或胆损伤的酶水平升高。但一些专家表示，病毒的直接入侵不太可能是罪魁祸首。他们认为其他事件，如药物或过度反应的免疫系统，更有可能导致肝脏损伤。
小结
该文章的作者们认为，这幅描绘COVID-19可能对人体造成的破坏的总结图仍然只是草图，要想弄清其影响范围以及它可能引发的心血管和免疫级联效应还需要多年的艰苦研究。随着科学的进步，人们期待针对SARS-CoV-2的疗法比这个影响世界进展的病毒更胜一筹。
参考资料：
1# How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes （来源：Science）
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