Oncosec Medical Incorporated是一家专注于开发瘤内肿瘤免疫疗法的生物技术公司。近日，该公司宣布，评估先导候选药物Tavo（interleukin-12，IL-12，质粒）与Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合治疗抗PD-1检查点耐药转移性黑色素瘤的II期临床试验取得了强劲疗效数据。
近年来，免疫检查点抑制剂已成为黑素瘤常见的一线治疗方法。然而，大约40%的黑色素瘤被认为是“冷”肿瘤，这意味着在肿瘤内缺乏足够的免疫细胞浸润，因此对免疫检查点抑制剂治疗的反应很差。据估计，只有12%-15%的“冷”黑色素瘤对免疫检查点抑制剂有反应。该领域存在而一个重大挑战是，如何将这些‘冷’黑色素瘤转变为‘热’黑色素瘤，从而对免疫检查点抑制剂治疗作出反应。
Tavo是一种瘤内DNA肿瘤免疫疗法，这是一种可编码白介素12（IL-12）的DNA质粒，通过瘤内电穿孔技术直接导入肿瘤病灶，在肿瘤微环境中局部表达IL-12（一种具有免疫刺激功能的细胞因子），触发招募免疫细胞进入肿瘤内，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，从而克服对免疫检查点抑制剂的耐药。
Tavo治疗流程及作用机制（详见：https://oncosec.com/tavo/）
此次公布的是一项关键性、全球性、单臂II期试验，由OncoSec和默沙东开展，正在评估Tavo与抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合治疗的疗效和安全性。该研究共入组了23例不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者，这些患者具有可瘤内电穿孔给药的黑色素瘤病灶，并且通过基线生物标志物数据（检查点阳性免疫细胞在肿瘤中的比例）被预测为不会对抗PD-1疗法产生治疗反应。研究中，患者在每个周期（6周一个周期）的第1、5、8天接受Tavo电穿孔，同时接受每3周一次200mg剂量Keytruda静脉输注治疗。患者持续接受治疗，直至确认疾病进展，或治疗直至2年。
结果显示，在22例可评估患者中，有9例患者病情缓解，其中8例病情完全缓解，客观缓解率（ORR）为41%、完全缓解率（CR）为36%。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，在中位随访19.6个月后，中位总生存期（OS）仍未达到。重要的是，除了电穿孔病灶消退外，29.2%的未治疗病灶也出现消退，这可能是由于肿瘤特异性免疫细胞的增殖和全身循环所引起的。该试验中，3级或更高级别的不良反应有限，包括疼痛、寒战、出汗和蜂窝组织炎、以及通常使用免疫检查点抑制剂（如Keytruda）观察到的某些毒性作用。
通过检查治疗前后的组织样本，研究人员发现，与基线水平相比，联合治疗增加了肿瘤微环境中免疫细胞的数量。基因表达分析显示，联合治疗导致肿瘤细胞免疫激活基因上调，提高了外周血中增殖免疫细胞的数量，表明激活了系统免疫应答。
这项研究成果已于近日在美国癌症研究协会（AACR）官方网站上以新闻稿形式通报，并发表于AACR官方期刊《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research），文章链接为：Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection and PD-1 Blockade in Immunologically Quiescent Melanoma。
Tavo瘤内注射与Keytruda联合治疗效果
文章的通讯作者、加州大学旧金山分校（UCSF）临床教授、UCSF海伦·迪勒家族综合癌症中心黑素瘤临床研究主任Adil Daud表示：“对于那些经预测对免疫检查点抑制剂单药治疗反应很差的患者，将Keytruda与Tavo电穿孔联合用药治疗可提高治疗反应。通过使用电穿孔局部递送Tavo，我们能够避免与系统性IL-12给药相关的许多毒性作用，同时在治疗的和未治疗的黑色素瘤病灶中仍然获得临床反应以及诱导免疫细胞浸润。”
OncoSec总裁兼执行官Daniel J. O'Connor表示：“AACR选择在其出版物《临床肿瘤研究》上刊登这些数据，凸显了其重要性和相关性。这项研究提供了Tavo如何将免疫学上的“冷”黑色素瘤转化为“热”黑色素瘤的证据，并使检查点疗法（如Keytruda）更有效，同时副作用小化。这些发现为我们正在进行的Tavi和Keytruda联合治疗抗PD-1检查点耐药转移性黑色素瘤的关键KEYNOTE-695研究提供了临床依据。由于KEYNOTE-695正在治疗的是那些没有FDA批准治疗方案的晚期转移性黑色素瘤患者，因此几乎所有的临床试验点均保持开放，并且在当前COVID-19大流行期间积极招募患者。我们的目标是今年完成患者入组，并期待在今年适当的科学会议或其他适当的时间提供这项关键研究的中期数据更新。”
KEYNOTE-695是一项关键性、全球性、开放标签II期试验，正在评估Tavo与Keytruda联合治疗抗PD-1检查点耐药、不可切除性或转移性（III/IV期）黑色素瘤患者，这些患者在接受Keytruda或Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗）治疗期间或治疗后病情进展。
在完成KEYNOTE-695试验之后，OncoSec公司计划向美国FDA提交加速批准申请。之前，Tavo已被美国FDA授予治疗黑色素瘤的快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD），以及治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的FTD。目前，OncoSec也正在与默沙东开展一项II期临床试验，评估Tavo与Keytruda联合治疗TNBC。
原文出处：OncoSec's TAVO in Combination with KEYTRUDA Demonstrated 41% Overall Response Rate and 36% Complete Response in a Late-Stage Metastatic Melanoma Study Featured in 'Clinical Cancer Research'
