CAR-T细胞疗法革新升级，有望直捣艾滋病“巢穴”

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是通过对人体T细胞的改造修饰，增加T细胞对癌细胞的免疫清除作用，来达到治疗癌症的目的。

传统的CAR-T细胞在抗击、缓解血癌（淋巴瘤和白血病）方面，取得了巨大成功，美国已有2款CAR-T疗法获批上市。这也让科学家们看到了CAR-T的新潜能——抗击艾滋病病毒（HIV）。

不过，传统的CAR-T细胞作为HIV感染的治疗手段并不完美。

为此，美国格莱斯顿研究所的科学家们联合Xyphos Biosciences，基于CAR-T细胞免疫疗法进行技术改进，研发了一项名为convertibleCAR的新技术。这一技术在多个治疗领域显示出巨大的前景，尤其是在抗击艾滋病病毒（HIV）方面。该研究发表在的《细胞》杂志。

我们都知道，传统的抗逆转录病毒疗法(ART)可抑制艾滋病毒感染，但不能从宿主体内根除病毒。一些病毒隐藏在细胞内，形成所谓的“潜伏艾滋病毒库”。一旦病人中断治疗，病毒就会这个藏身之处“东山再起”，这迫使病人必须终身坚持每日服用抗逆转录病毒药物。

潜伏的病毒库是治疗HIV/AIDS的主要障碍，病毒库越大，就越难以控制，治疗失败后病毒反弹的速度也越快。

格莱斯顿研究所HIV治疗研究中心主任和这项新研究的资深作者Warner C. Greene博士表示，“端掉”潜伏的HIV病毒库，是他一直以来的研究目标。“我们的工作重点是缩小潜伏的病毒库，并设计出一种免疫反应，可以控制较小的病毒库，从而停止抗逆转录病毒治疗。这种‘减少和控制策略’可以达到艾滋病持续缓解或功能性治愈的目的”。

Warner C. Greene博士（左）与Eytan Herzig博士（右）

通过一项概念验证实验，他们发现可以将一种重要的抗HIV抗体——称为“广泛中和抗体（bNAbs）——与convertibleCAR细胞结合起来，从而成功地攻击该储存库。

convertibleCAR技术使为T细胞“赋能”

传统的CAR-T技术需要改造一种被称为细胞毒性T细胞的免疫细胞，使其在表面表达一种简化版的抗体。这个抗体部分可使细胞毒性T细胞驻留在靶细胞（如白血病细胞）中，并对其进行攻击和破坏。但是，对于每种新的病原体或癌细胞，必须制造出新的常规CAR-T细胞，产生新的靶向抗体，因此非常耗时且昂贵。

相比之下，convertibleCAR技术使细胞毒性“杀手T细胞”与任意数量的抗体结合成为可能。这一特征对于抵抗诸如HIV之类的病原体至关重要。

艾滋病毒是一种快速变形的病毒，存在数百种不同的变体。它可以逃避任何形式的单一药物治疗。因此，CAR-T细胞携带单一抗体作为对抗艾滋病毒的武器，是不会取得长期成功的。

而对convertibleCAR细胞进行工程改造后，T细胞可以在其表面表达被小修饰的人类受体蛋白NKG2D。

这种经过修饰的NKG2D受体可以将T细胞变成一种强大的杀手，但前提是与它的搭档结合。它的搭档是一种叫做MIC-A的蛋白质，研究人员对其进行了剪裁和修饰，使其只与convertibleCAR细胞上经过修饰的NKG2D受体结合。

随后再将其融合到靶向抗体的碱基上，创造出所谓的MicAbody。这样，靶向MicAbody就只与convertibleCAR细胞紧密结合在一起。MicAbody是一个理想的解决方案，而且比整个全新CAR-T细胞更容易开发和批量生产。

此外，经过修饰的NKG2D-Mic组合提供了一种方便的方式，可以在需要消除流氓CAR-T细胞时提供“杀灭开关”，或者在必要情况下提供“助推开关”，激活长时间休息后的细胞。

科学家们在各种实验室分析中测试了结合Mic-bNAbs的convertibleCAR细胞，结果证明，convertibleCARCAR细胞与Mic-bNAbs结合特异性杀死了感染的CD4 T细胞，但未杀死未感染的细胞。它们仅与Mic-bNAb结合时才杀死受感染的细胞，而不是单独或与非针对HIV的MicAbodies结合时才杀死。

后，他们测试了ConvertibleCAR-Mic-bNAb平台是否可以在ART上攻击存在于HIV感染者血液中的潜伏病毒库。结果发现在接触后48小时内，已清除了一半以上的活化的，表达HIV的细胞。

ConvertibleCAR技术可以帮助推动艾滋病毒的治疗，单个convertibleCAR细胞与多个MicAbodies复用的可能性令这一平台有望解决与多种细胞或病原体变异相关的疾病，比如癌症，并且避免普遍的耐药性问题。下一步，研究者计划开展相关临床试验。